柳叶刀抗击疟疾耐药青蒿素三联疗法安全有用

▎药明康德内容团队修改

疟疾传达仍在国际许多国家发作，依据世卫安排介绍，每两分钟就有一名儿童死于疟疾。在人类多年来防控疟疾的过程中，抗疟药耐药性是一个重复呈现的问题。以青蒿素为根底的联合疗法（ACTs）是世卫安排认可的现有最佳医治办法，但是，近年来恶性疟原虫对该疗法也开端呈现耐药性，正在成为疟疾防控的重要要挟。

《柳叶刀》近期宣布的一篇重要论文带来了潜在解决计划。这项在8个国家1100例恶性疟患者中展开的大型随机临床实验结果表明，两种以青蒿素为根底的三联疗法安全有用。

研讨团队表明，“医治恶性疟，三联疗法是现成可用的新挑选，有助于改进面临耐药问题的大湄公河部分流域的疟疾医治作用。在没有呈现耐药性的区域，选用三联疗法或许会推迟耐药性的呈现和传达。”在某些特定的程度上，这项研讨也印证了此前屠呦呦团队在《新英格兰医学杂志》宣布的观念：在可预见的未来，合理、战略性地使用，优化组合计划，青蒿素仍是抗疟首选。

截图来历：Lancet

在感染性疾病的医治中，将具有不同作用机制的药物联合使用以防备耐药是一种常见的思路，在结核、艾滋病毒、幽门螺杆菌、多重耐药细菌的医治中都广为使用。事实上，传统青蒿素联合疗法也正是根据这一原理，包含了青蒿素及其伴侣药物。但是，青蒿素半衰期较短，医治3天后，在人体内代谢更慢的另一种药物成分很简单失掉青蒿素的“维护”。面临耐药性感染的应战，新化合物的研制在短期内仍是一大应战。三联疗法接连上述思路，在传统联合疗法的根底上再添加一款能在血液中保持作用更久的伴侣药物，这添加了额定的抗疟活性，并且伴侣药物之间能起到彼此“维护”作用。

这项查验三联疗法的随机对照实验在8个国家展开，包含泰国、柬埔寨、越南、缅甸、老挝、孟加拉国、印度和刚果民主共和国，2015年8月7日-2018年2月8日期间共招募医治了1100名患者。

这些患者年纪在2-65岁之间，中位年纪为23岁，78%为男性。患者都患有单纯恶性疟急性感染，或兼并其他非恶性疟感染，体温≥37.5℃或在24小时内有发烧史。恶性疟原虫是损害最大的疟疾病原体之一，恶性疟也是东南亚和非洲区域的首要病例类型。

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患者1:1随机分组承受传统青蒿素联合疗法或青蒿素三联疗法。其间，对照组用药取决于各个国家区域所选用的一线青蒿素联合疗法。

在泰国、柬埔寨、越南和缅甸两家临床中心，患者承受双氢青蒿素 - 哌喹（17%，183人），或双氢青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹（25%，269人）。因为原一线疗法呈现耐药问题，柬埔寨部分区域在实验后期将一线疗法调整为青蒿琥酯 - 甲氟喹（7%，73人），实验组无改变。

在老挝、缅甸一家临床中心、孟加拉国、印度和刚果民主共和国，患者承受蒿甲醚 - 苯芴醇（26%，289人）或蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹（26%，286人）。

用药后接连42天内，研讨团队每周随访患者，评价患者的临床症状和体内的疟原虫状况。

在柬埔寨、泰国和越南，青蒿素三联疗法（双氢青蒿素 - 哌喹 - 甲氟喹）的作用显着更优，医治成功率为98%（149/152），而双氢青蒿素 - 哌喹联合疗法只要48%（67/141）。

在缅甸以及调整原一线计划柬埔寨部分区域，上述三联疗法与对照组的不同不大。

在选用蒿甲醚 - 苯芴醇 - 阿莫地喹作为实验组的5个国家中，青蒿素三联疗法和对照组的作用类似，医治成功率分别为98%（281/286）和97%（279/289）。

研讨团队指出，在三联疗法优势显着的柬埔寨、越南和泰国，原联合疗法医治后的复发问题现已较为显着。研讨团队也的确观察到，在实验中，大多数患者表现为体内疟原虫铲除推迟，半衰期超越5小时。而在这些区域，对疟原虫的基因型检测显现，疟原虫K13基因带着C580Y骤变十分遍及，显着不同于其他区域。K13基因骤变被以为与耐药有必定相关，而C580Y与疟原虫铲除缓慢有关。

▲在柬埔寨、越南和泰国，患者体内疟原虫铲除更慢，与之相关的疟原虫K13基因型遍及不同于其他区域。这些患者承受三联疗法后作用显着更好。（图片来自：参考资料[1]）

两种三联疗法的安全耐受性都杰出。不过相较于双氢青蒿素 - 哌喹，在用药计划中添加甲氟喹后，患者医治1小时内的吐逆更常见（3.8% vs 1.5%）。在蒿甲醚 - 苯芴醇计划中添加阿莫地喹后，患者心电活动略有改变，医治52小时后QT距离有所延伸（8.8毫秒 vs 0.9毫秒），但这一改变没有临床意义。两组的严峻不良事情发作率类似。

研讨团队也指出了这项实验的一些局限性。比方，归入的儿童不够多，而儿童是受疟疾影响的首要人群。此外，实验没有选用盲法，患者清楚自己正在承受的药物计划，这或许影响了症状和不良反应的陈述，但这不太或许影响由研讨人员进行的作用断定。

整体而言，研讨团队以为这些数据支撑了三联疗法的有用性和安全耐受性，有望用于呈现青蒿素联合疗法耐药状况的区域，改进疟疾医治作用。

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研讨通讯作者，泰国玛希隆大学（Mahidol University）玛希隆—牛津热带医学研讨室的Arjen Dondorp教授表明，“在东南亚大湄公河部分流域，跟着惯例青蒿素联合疗法的医治作用越来越不抱负，三联疗法或许将必不可少。”

研讨作者之一，相同来自玛希隆—牛津研讨室的Chanaki Amaratunga博士弥补表明：“青蒿素三联疗法有望延伸现有少量几种有用、可及、可担负的药物的使用周期。走运的是，到目前为止，青蒿素联合疗法的耐药性在东南亚并未恶化，也没有传达到撒哈拉以南非洲，因而这些药物在联合使用时依然可以有用抗疟疾。但重要的是，咱们要提早尽或许防止、下降耐药性。”

在随刊一起宣布的谈论文章中，加州大学旧金山分校医学院Philip Rosenthal博士也对此表明认可，一起提出了更为深远的考虑：“在没有发作青蒿素联合疗法耐药问题的区域，是否应当选用三联疗法医治恶性疟仍有待商讨。别的，虽然三联疗法可当作耐药的代替计划，但咱们也依然十分需求持续研制新式联合疗法。”

参考资料（可上下滑动检查）

[1] Rob W van der Pluijm, et al., (2020). Triple artemisinin-based combination therapies versus artemisinin-based combination therapies for uncomplicated Plasmodium falciparum malaria: a multicentre, open-label, randomised clinical trial. The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30552-3

[2] Philip J Rosenthal. (2020). Are three drugs for malaria better than two? . The Lancet, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30560-2

[3] The Lancet: Triple therapies to treat malaria are effective and safe. Retrieved Mar 19, 2020, from https://