过为己甚的免疫反响细胞因子风暴怎么加快病况

文章来自“科学大院”群众号

作者：王红艳 董宸

2019新冠病毒（2019nCoV）疫情让一些原本生疏的专业术语走进了群众的视野，比方，“细胞因子风暴（cytokine storm）”。

一线医治的专家表明，新冠具有有的前期发病并不是十分阴险，可是后期忽然会一个加快。尤其是许多具有呈现细胞因子风暴现象，是新冠肺炎患者轻症向重症和危重症转化的一个重要节点，一起也是重症和危重症患者逝世的一个重要原因。

细胞因子风暴，到底是怎样发作的，又能怎样操控呢？

免疫系统的联络官

免疫系统是人体的安全卫士，它的“戎行”便是各种免疫细胞。先天免疫的“主力军”如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞等能辨认自然界各种病原微生物，发作多种、很多的细胞因子。细胞因子就像先天免疫系统（左圈）与继发性免疫系统（右圈）的“联络官”，在各类“兵种”的免疫细胞之间构成网络，传递信息，使得人体及时、快速、精确地操控和铲除病原微生物。

（图片来自：Nature Reviews Cancer）

细胞因子是一大类多功用、分子量小、排泄型的蛋白质，愈加易于经过血液和淋巴液循环抵达机体其他部位，比方肾脏、肝脏、骨髓、脾脏和淋巴结。当机体遭受病原微生物感染时，免疫细胞、感染部位的上皮细胞与血管/淋巴管内皮细胞会发作多种细胞因子，细胞因子将免疫细胞招集至感染部位，一起构成铲除感染的防御反响。

细胞因子可以分红两大类：一类是促炎症细胞因子，可以在必定程度上协助激活许多种免疫细胞，促进炎症反响的发作和开展。第二类是抑炎型细胞因子，望文生义，可以衰退或按捺炎症反响，使机体回归稳态。

遭到病原微生物感染时，免疫细胞、上皮细胞、内皮细胞等所开释的各种细胞因子，经过效果在其他多种细胞外表的受体，树立各种细胞因子以致各种免疫细胞之间网络，精细并及时调控抗感染免疫应对的进程和程度。当机体运用细胞因子和其他免疫效应分子铲除病原微生物后，炎症反响衰退，机体康复稳态。

例如，白细胞介素IL6既促进白细胞介素IL1β和肿瘤坏死因子TNFα的表达，也可以在必定程度上协助其他淋巴细胞活化，或许招募更多中性粒细胞和巨噬细胞积聚在感染安排。起拮抗或按捺炎症功用的细胞（比方调理性T细胞，Treg）和细胞因子（白细胞介素IL10及TGF-β）在炎症反响衰退期发挥及其重要的效果。

首要的细胞因子品种包含：白细胞介素（interleukin ,IL）、干扰素（interferon ,IFN）、趋化因子(chemokine ,CK)、肿瘤坏死因子（tumor necroptosis factor ,TNF）、转化生长因子β (TGF-β)宗族、集落刺激因子（colony-stimulating factor ,CSF）或生长因子（growth factor）。

（图表来历：作者供给）

（图表来历：近期新冠病毒与之相类似的文章，作者总结汇表）

“细胞因子风暴”现象怎样发作？

我国有句俗语“过为己甚”，很合适描绘炎症反响作为双刃剑，对机体发挥的两层效果。假如免疫细胞以及细胞因子过度生成，就会发作细胞因子风暴，是引起急性呼吸困顿综合征和多脏器衰竭的重要原因。

“细胞因子风暴”这一概念最早来历于1993年时美国科学家James L.M. Ferrara，他发现在器官移植后，假如移植器官被宿主视作“非己”，就会发作免疫排挤反响，体液中一种细胞因子白介素-1（IL-1）反常升高了数百倍。然后十余年间，“细胞因子风暴”的意义被不断拓宽，包含用于描绘细菌、真菌等感染引起的重度脓毒症，病毒感染导致肺炎等现象。近几年，在CART医治肿瘤过程中，一些具有会呈现发作很多IL-6等细胞因子的症状，也被一些临床医师成为细胞因子风暴，需求给予活泼的衰退炎症反响的医治办法。

当很多病原侵略或高致病性病原感染时，机体调集各类天然免疫细胞，包含中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等，协同继发性免疫反响包含T细胞、B细胞等，发作急性炎症反响对立感染。若未能及时铲除病原，多种免疫细胞多种细胞因子构成继续扩大、过度活泼的免疫应对反响，导致炎症反响失控，构成细胞因子风暴，对本身器官安排形成损害。

感染性疾病中细胞因子风暴机制示意图（图片来自：“呼吸时刻”，作者外加小修正）

高致病性或很多病毒引发的重症感染中，如流感病毒、SARS-CoV、MERS-CoV，都体现出高水平的细胞因子和严峻的急性肺安排损害，与沉痾患者的高逝世率相关。近期有研讨指出：新冠病毒感染导致严峻肺损害的一部分沉痾患者集体中，也呈现细胞因子风暴现象。新冠病毒简单感染中老年或有缓慢病布景的患者，这或许是由于长时刻缓慢炎症或老龄化引起机体的造血干细胞库耗费，或许免疫细胞功用低下，在应对严峻感染时，更简单引发细胞因子风暴，疾病预后相对更差一些。

炎症反响原本是免疫系统对侵略病毒或细菌的反击，可是过度炎症反响导致的细胞因子风暴却成了让患者病况加剧的凶手。

医师怎样知道发作了“细胞因子风暴”？

现在，监测患者外周血中多种细胞因子的含量和各类免疫细胞组成，是惯例易行的剖析手法，能大致显现患者应对感染的免疫反响状况。

例如，重症肺炎患者会体现中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺泡和间质的很多滋润，因而招募中性粒细胞和单核巨噬细胞在肺部滋润的趋化因子表达水平会改动，在SARS、MARS和新式冠状病毒感染患者的血液样品中，均能检测到这些趋化因子的升高。此外，抑炎型的细胞分子白介素10（IL10）在重度败血症患者、病毒感染的肺炎重症患者中，都体现较高的水平。

可是不同的疾病条件下体现的细胞因子改变并不完全相同。在数量有限的新冠病毒感染逝世患者的病理切片中，现在还没有发现脾脏等免疫器官的严峻损害，但相同呈现单核巨噬细胞等在肺泡和肺间质、脉周的很多滋润。流式检测也发现外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞削减的现象，提示免疫细胞数量或功用的动态改变与细胞因子风暴之间存在必定相关。

临床上仍需处理的重要问题是：怎样运用血液检测，保证确诊细胞因子风暴的敏感性和特异性？这需求很多临床数据来判别各类细胞因子呈现顶峰的时刻等。此外，有必要留意一下的另一问题是：细胞因子的大部分效果是部分的，比方IL1α等细胞因子在外周血中的水平十分低。因而，需求愈加具体的炎症目标，包含部分炎症因子水平缓免疫细胞滋润状况，但这类目标现在在临床上是比较难获取的。

怎样停息“细胞因子风暴”？

在轻症患者和重症患者中都会存在细胞因子高于健康水平，恰当部分的细胞因子只是在重症患者中有升高趋势。由于恰当水平的炎症因子对机体自愈是必要的，因而面临急性感染中的比较强的细胞因子应对，不能单纯的一味悉数削弱，而是需求判别哪些炎症是归于失控的。

“细胞因子风暴”（图片来自：Microbiology and Molecular Biology Reviews-Into the Eye of the Cytokine Storm）

现在，人们关于“细胞因子风暴”的了解还待进一步加强，还在寻觅最佳的免疫系统平衡状况。

临床上常常运用一些激素停息细胞因子风暴，防止机体内的过度免疫反响误杀正常的安排细胞。既往关于SARS感染的危重症患者的医治办法就包含了糖皮质激素。可是现在有很多的来自临床和基础研讨的主张，在医治中慎重运用大剂量糖皮质激素，由于激素类药物治标不治本，反而在重症患者存在加剧感染的机率。这一起警示咱们应该开展更好的免疫疗法，比方运用特异性较好的按捺剂或单抗类药物，更有或许使具有临床获益。

现在除糖皮质激素之外，在“细胞因子风暴”有关疾病中，临床运用或实验过的按捺剂或单抗类药物包含：抗IL6抗体或按捺剂、抗IL6抗体、TNF-a按捺剂和IL-1受体拮抗剂。

除了细胞因子之外，免疫细胞的数量和功用状况的反常也是调控疾病的要害，因而干涉“细胞因子风暴”也需求将免疫细胞归入领域。比方，部分流感病毒、冠状病毒的感染患者呈现CD4+T细胞和CD8+T细胞等淋巴细胞削减症，假如让淋巴细胞数量和功用康复正常，也或许应对细胞因子风暴。

作者单位：我国科学院分子细胞科学杰出立异中心（生物化学与细胞生物学研讨所）