Science子刊陈设平教授团队新发现激活PD1H有望医治狼疮

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谷 君 说

免疫系统具有一系列调理因子，用于避免它进犯宿主本身的安排，可是，当免疫系统中扑朔迷离的制衡遭到破坏时，人体就会发作本身免疫性疾病。

系统性红斑狼疮（SLE）和皮肤盘状红斑狼疮（DLE）是两种本身免疫性疾病，它们的一起特征是对本身蛋白发生不适当的免疫反响：在系统性狼疮中，免疫系统进犯多种器官，而皮肤型狼疮表现为显着的皮肤变形。但决议狼疮发病机理和发展的要害因素在很大程度上依然不知道。

近期，在一项新的研讨中，来自美国耶鲁大学的研讨人员经过基因敲除培养出了缺少免疫按捺性受体PD-1H（也称为VISTA或B7-H5）的BALB/c小鼠，这些PD-1H敲除小鼠会发生相似于人类两种狼疮方式（系统性狼疮和皮肤狼疮）的全身性本身免疫性疾病和皮肤本身免疫性疾病，并且更易受降植烷（pristane）诱导的本身免疫的影响。

相关研讨结果近期宣布在Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus”。

狼疮患者的皮肤样本显示出免疫系统基因活性增强，图片来源于Chen Lab。

这些发现标明PD-1H功用受损会引起对皮肤和器官的破坏性免疫系统进犯，这正是本身免疫性疾病狼疮的典型特征。

此外，这些PD-1H敲除小鼠的皮肤狼疮病灶集合着浆细胞样树突细胞（pDC），这与人皮肤盘状红斑狼疮中的景象相相似。

经过运用质谱流式细胞技能（mass cytometry），陈设平教授及其团队判定出促炎性中性粒细胞是缺少PD-1H的小鼠体内皮肤狼疮病灶中至关重要的前期免疫滋润细胞。

他们还发现，PD-1H在人类系统性红斑狼疮、皮肤盘状红斑狼疮病灶和MRL/lpr狼疮小鼠模型的皮肤狼疮病灶中的免疫细胞表面上高度表达。向MRL/lpr狼疮小鼠给予激活PD-1H的单抗可削减皮肤症状和包含本身抗体、炎性细胞因子和趋化因子在内的某些本身免疫性标志物，并且下降免疫细胞增殖。

此外，T细胞和骨髓细胞（包含中性粒细胞和pDC）表面上的PD-1H均能够传递按捺信号，从到导致T细胞和骨髓细胞的活化和功用下降，因此这就标明PD-1H是T细胞和骨髓细胞表面上的按捺性受体。

论文通讯作者、耶鲁大学免疫生物学教授、皮肤病学教授和医学教授陈设平（Lieping Chen）说，“PD-1H分子显着地参加按捺狼疮，可是它好像具有挑选性，这是由于它在其他几种本身免疫性疾病中没有相同的效果。”

PD-1H在分子上是更常见的PD-1分子的同源物，并且PD-1也有助于按捺免疫系统反响。免疫检查点阻断药物（也称为免疫检查点按捺剂）经过阻断T细胞表面上的免疫检查点PD-1和CTLA-4来对癌症建议免疫进犯，可有效地医治许多癌症。几家实验室曾企图将PD-1H用作癌症医治办法，但迄今为止并未取得成功。

陈设平教授是判定和开发PD-1按捺剂的前驱之一。他以为此次研讨的发现标明，在狼疮患者中，PD-1H是狼疮的发病机理和发展的要害因子。当它的功用受损时，这些患者很简单遭到免疫系统对皮肤和多种器官的进犯。而PD-1H激活或许康复狼疮患者体内的免疫平衡，因此潜在有效地医治系统性狼疮和皮肤性狼疮。

陈设平教授说，当时针对狼疮患者的医治挑选十分有限，可是这些新发现提示或可经过一种称为蛋白交融的办法模仿PD-1H，经过康复这种功用损害调理因子的功用，或许能为医治狼疮供给急需的新疗法，有助于操控免疫系统和反抗这种疾病。这些研讨结果或许还有助于解说狼疮的来源。

参考资料：

1.Xue Han et al.PD-1H (VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine, 2019, doi:10.1126/scitranslmed.aax1159.

2.Flipping the script on novel cancer therapy leads to insights into lupus

https://medicalxpress.com/news/2019-12-flipping-script-cancer-therapy-insights.html