较真丨怎么看待抗阿尔茨海默病新药上市十大问题一起了解下

较真要害：

• 1近来，抗阿尔茨海默病的新药GV-971被有条件同意上市。 GV-971是一种从海藻种提取的一种寡糖类分子，它的诞生具有重大含义——完毕了16年来全球没有一款医治阿尔茨海默症新药经过临床3期实验的前史。
• 2但从现在发表的数据看，GV-971的效果不能称之为好；也没有看到相关毒理学、药动学、药效学的数据，证明其安全性；所以针对GV-971，后续还需求持续进行药理机制、长时刻安全性的研讨，并完善寡糖的剖析办法。
• 3暂时无法确定GV-971的运用远景，但坚持镇定按捺，理性达观地持续研讨、看待和运用，也许是一种应有的情绪。GV-971会不会是一剂划时代的良药，咱们拭目而待。

查证者：谢望时 | 药理学硕士

11月2日，国家药监局官网发布布告：有条件同意医治轻度至中度阿尔茨海默病原立异药甘露特钠胶囊上市请求。

甘露特钠是上海绿谷制药有限公司、我国海洋大学、我国科学院上海药物研讨所联合研制的新药，代号：GV-971，商品名九期一 。

布告一经发布，有人欢欣有人愁。阿尔茨海默病的医治，有着极强的市场需求，但相关医治药物的研制难度巨大，自2003年开端，乃至再也没有医治这种病的新药上市。也正是由于这一点，国家药监局遽然同意一个新药，才引人遥想。

那么，怎么看待这个GV-971？当有用药需求时又该怎么正确的挑选呢？接下来，咱们从10个方面来别离论述。

一、阿尔茨海默病是什么病？

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种起病藏匿的、进行性开展的神经体系退行性疾病。该病最早由德国精神病学及病理学家Alois Alzheimer于1906年发现描绘，并以其姓名来命名。

AD一般见于老年人，60岁今后高发，回忆妨碍是AD最常见的初始症状。而回忆的贮存，包含短期回忆和持久回忆。短期回忆由叫“海马”的结构担任，需求长时刻记住的信息则由海马“过滤转发”到额叶等大脑皮层。

可是AD患者从起病到发展，海马体和大脑皮层会逐步劳累。上图左面是正常人的大脑，右边是阿尔茨海默患者的大脑，可以正常的看到大脑皮层和海马体极度萎缩，脑室也严峻扩展。表现出来的便是回忆力减退、注意力不集中等症状。

二、阿尔茨海默病的发病原因

了解了这种改动后，人们开端活跃研讨阿尔茨海默病的成因和发病机制。但至今停止，AD的病因都不清晰。

经过对许多病例及临床成果的剖析研讨发现，AD患者存在神经元逝世和一些其他的神经病理改动，比方乙酰胆碱缺失、细胞外β-淀粉样蛋白堆积（老年斑），t-蛋白过渡磷酸化构成的细胞内神经元纤维缠结和神经炎症等。

所以，研讨人员就连续提出了胆碱能假说、β-淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说及其他一些假说。这儿要点介绍胆碱能假说和β-淀粉样蛋白假说。

胆碱能假说早在1982年就被提出，以为胆碱能神经递质体系的损坏是导致与年纪相关的中枢神经体系功用妨碍和认知损失的根本原因。而β-淀粉样蛋白假说是研讨人员发现，AD患者特征性的神经病理学改动是弥散性的神经炎性斑块，其标志便是细胞外β-淀粉样物质(amyloid beta, Aβ)反常堆积。

三、阿尔茨海默病干流的用药

用上面说到的两种假说，来浅显地解说AD的发病机制便是：乙酰胆碱少了，Aβ-淀粉样蛋白反常堆积了，病就来了。

所以，开发的药物就奔着添加乙酰胆碱的量和削减Aβ-淀粉样蛋白而去。

现在，美国FDA同意上市的药物只要下列五种。别离是：

1996年同意的多奈哌齐

2000年同意的利凡斯的明（又名卡巴拉汀）

2001年同意的加兰他敏

2003年同意的美金刚

2014年同意的美金刚/多奈哌齐复方制剂。

其间，美金刚是 NMDA 手提拮抗剂，其他4个归于乙酰胆碱酯酶按捺剂。

其实，首个获批医治AD的药物是1933年上市的他克林，但由于它的肝毒性副效果特别严峻，现在医治中已不再运用。而自2003年美金刚获批后，全球AD新药再无后继者。

四、GV-971的诞生具有“划时代”含义

在这种“后继无人”的大环境下，GV-971的呈现才那么有目共睹。

从97年开端临床前研讨到2007年1期临床，从2010年的2期临床到2014年的3期临床，再到2018年的申报上市，GV-971的研制阅历了22年。

22年之后，全部远还没完毕。依据国家药品监督管理局官方布告，这次的同意是“有条件同意”，意思是：药品上市后还需求持续进行药理机制方面的研讨、持续进行长时刻安全性研讨，并完善寡糖的剖析办法，请求人需求准时提交有关实验数据。

这就从另一方面代表着，GV-971还需求时刻来查验。那它现在研讨到什么程度呢？下面持续说。

五、GV-971是一个低聚糖混合物

GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，挑选海藻作为提取目标，是由于有流行病学多个方面数据显现，食用某种海藻的人群中阿尔茨海默症的发病率较低。

提取出来的GV-971是一种线性低聚糖的混合物，规模从二聚体到十聚体。也由于不同于传统靶向抗体药物，GV-971是一种混合物，因而被冠名为“全球首个糖类多靶抗阿尔茨海默病的立异药物”，名头不小。

六、GV-971经过肠-脑轴发挥效果

关于GV-971的效果机制，研讨团队有两种说法。

一种是GV-971可以多位点、多片段、多状况地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），按捺Aβ纤丝构成，使已构成的纤丝解聚为无毒单体。

另一种是GV-971经过调理肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，然后下降脑内神经炎症，阻挠阿尔茨海默病程发展，详细的原理如下所示。

研讨指出，肠道反常的代谢产品会引起周围炎症，添加免疫细胞的大脑滋润，而免疫细胞与大脑中的M1小胶质细胞发作串扰，导致病理性神经炎症和认知妨碍（左图）。而口服GV-971可调理肠道菌群，使紊乱的代谢产品正常化，削减对大脑的外周免疫细胞滋润，减轻神经炎症，并削减Aβ堆积和tau磷酸化，然后终究改进认知功用（右图）。

这个脑-肠轴理论比较新颖，有人觉得对开发新药有启示，也有人觉得这是在发明一种原理，为现象找个解说。其实，不管用什么理论解说，药品的终极实质仍是要回归到安全和有用方面。

七、GV-971的有用性备受质疑

从现在发表的数据看，GV-971的效果不能称之为好。首要体现在以下几个方面：

1、如图所示，24周之后，安慰剂组病况急剧恶化（便是那段遽然下滑的蓝线），现在并没有有合理的解说。并且，36周的临床实验时长太短了，无法令人信服，AD实验一般调查2年或更长时刻。

2、如图所示，2.54个单位ADAS-Cog12评分是否能证明药物有用，仍然存疑。要知道，FDA同意上市的药物多奈哌齐，在两个剂量下，与安慰剂之间的评分改动别离为2.8和3.1分。

3、神经心思评价目标只要ADAS-Cog12有阳性差异，缺少更多目标，难以彼此验证观念。更要害的是，即便是现在的研讨成果，也有必要进行重复以防止差错。

八、GV-971的安全性数据

曩昔十几年，礼来、赛诺菲、拜耳等药企投入数百亿进行抗AD的药物研制，其间许多研讨项目，由于效果问题被间断；还有一些则是由于安全性问题被叫停。

比方拜耳开发的用于医治阿尔茨海默病的Encenicline研讨实验由于胃肠副效果已被FDA叫停；礼来公司的Xanomeline也由于胃肠副效果导致研讨失利。

那么GV-971怎么样呢？至少现在还没有看到相关毒理学、药动学、药效学的数据发表。因而，在进行药物测验时，怎么确保长时刻用药的安全性值得沉思。

九、关于GV-971的观点

几十年前，我国刚研制出青蒿素时，许多人都以为这个东西没什么用，现在它已成为国际规模内运用的重要药物。所以，从药物研制的视点，咱们十分需求针对阿尔茨海默症的新的医治办法，立异行为需求鼓舞。

但从临床药物安全性来讲，无论是GV-971仍是其他什么其他药物，都需求饱尝最严厉的药物批阅流程，最科学的研讨对照和最严厉的临床查验才干为患者所用。

因而，咱们都需求等候该药物进一步的研讨成果、药物毒理研讨、药物效果机制研讨......而上海绿谷揄扬「灵芝宝系列新产品为抗癌神药」的过往，咱们不愿意、也不期望再在GV-971身上看到。

十、关于阿尔茨海默病的常见问题

许多人很关怀阿尔茨海默病是否会遗传，以及高危要素有哪些。实际很严酷，AD具有高度遗传性，即便对所谓的发出病例也是如此。据估计，女人的毕生患病危险挨近1/5，男性挨近1/10。据研讨估测显现，到2050年，我国AD患者将达2800万，是现在的两倍多。

而AD最清晰的危险要素是发呆宗族史、可影响脑中淀粉样蛋白的基因发作稀有显性遗传性骤变，以及APOE e4等位基因。多种多基因或获得性要素或许添加AD危险，包含高血压、血脂反常、脑血管疾病、葡萄糖代谢改动和脑部伤口。

现在AD无法治好，只能经过正确的处理，改进和缓解病况，关于未来更好的疗法，咱们还需求再等等。至于对GV-971的情绪——坚持镇定按捺，审慎地看待和运用，期望它真的会是一种良药。

修改：三月

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