胚胎干细胞研讨最新进展

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胚胎干细胞，是一种具有耐久更新才能的细胞，它能够或发育成简直一切人类的各种安排或器官，故其在医学上具有非常重要的研讨价值与运用远景。人胚胎干细胞是在人胚胎发育前期——囊胚（受精后约5—7天）中未分解的细胞。囊胚含有约140个细胞，表面是一层扁平细胞，称滋养层，可发育成胚胎的支撑安排如胎盘等。中心的腔称囊胚腔，腔内一侧的细胞群，称内细胞群，这些未分解的细胞可进一步割裂、分解，发育成个别。内细胞群在构成内、中、外三个胚层时开端分解。每个胚层将别离分解构成人体的各种安排和器官，如外胚层将分解为皮肤、眼睛和神经体系等，中胚层将构成骨骼、血液和肌肉等安排，内胚层将分解为肝、肺和肠等。由于内细胞群能够发育成完好的个别，因此这些细胞被以为具有全能性。当内细胞群在培育皿中培育时，咱们称之为胚胎干细胞。

通常人胚胎干细胞的来历有四种：挑选性流产的人类胚胎安排；医治不孕症配偶不需要的由体外受精发作的人类胚胎；由捐赠者专门为研讨所捐赠的配子由体外受精发作的人类胚胎；由体细胞核移植技能将人体细胞核移植入人或动物的卵泡内发作人类胚胎或嵌合体胚胎。

小编针对近年来胚胎干细胞研讨获得的最新进展进行一番盘点，以飨读者。

1.MSB：转录因子浓度的时刻动摇或会影响胚胎干细胞的分解命运

doi:10.15252/msb.20199002

蛋白质浓度的时刻改动怎么影响生物学？这是一个生物学家们最近才开端研讨处理的问题，而且越来越多的研讨结果标明，特定蛋白质数量的随机时刻改动在生物学过程中起着直接而且重要的人物。近来，一项刊登在世界杂志Molecular Systems Biology上的研讨陈述中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等安排的科学家们经过研讨发现，蛋白质浓度的时刻动摇或能决议胚胎干细胞所改动的细胞类型。

图片来历：D.Suter, EPFL。

文章中，研讨者对两种名为SOX2和OCT4的重要转录因子进行研讨，这两种转录因子的水平在胚胎干细胞中会跟着时刻的改动而发作改动，其关于胚胎干细胞的自我更新及分解为特定细胞类型都非常重要。为了监测转录因子的时刻动摇，研讨人员进行了非常杂乱的基因工程操作，在一条胚胎干细胞线上制作了5个敲入的“陈述”基因（reporter genes），这些是附在相关基因邻近的基因，当细胞中靶向基因被表达时，其就会发作可见信号，比方荧光，随后当其发作相应蛋白时其就会“陈述”。

运用这种办法，研讨人员就能在活体细胞中跟着时刻连续来监测SOX2和OCT4的动摇状况，一起还能说明这些动摇怎么影响胚胎干细胞的命运。研讨者发现，上述恣意一种转录因子水平的小改动都会影响细胞的命运，但仅在细胞成长的G1阶段，增加SOX2的水平好像会将胚胎干细胞面向神经元型细胞分解方向，而进步OCT4的水平则会激烈地将细胞转向分解为神经元细胞和非神经元细胞，其间的原因便是，较高的OCT4水平会增加分解因子对细胞染色质的可及性。

2.Nature：华人科学家开发微流体类胚胎模型，助力揭开胚胎发育的隐秘

doi:10.1038/s41586-019-1535-2

前期人类胚胎发育包含广泛的谱系多样化、细胞命运分解和安排方式。虽然前期人类胚胎发育具有基础性和临床重要性，但由于种间差异和对人类胚胎样本的可获得性有限，科学家们现在为止依然不清楚对前期人类胚胎发育的原因。为了提醒其间的隐秘，来自密西根大学的华人科学家Jianping Fu和加州大学的研讨人员协作，陈述了一种人类多能干细胞(hPSCs)体外微流控培育体系，相关研讨成果宣布在Nature上，题为"Controlled modelling of human epiblast and amnion development using stem cells"。

这种体系以一种高度可控和可弹性的办法，模仿了上胚层和羊膜外胚层部分的发育，包含外胚层的腔内构成和由此发作的前羊膜腔，双极胚胎囊的构成，以及原始生殖细胞和原始条纹细胞的分解。研讨人员进一步证明羊膜外胚层样细胞作为一个信号中心，在人乳头状细胞中触发相似于胃泌素的事情。

由于微流控设备的可控性和可扩展性，它为人类胚胎学和生殖科学的开展供给了一个强壮的试验体系。研讨人员标明，这种模型可为疾病建模和细胞医治中hPSCs细胞分解计划的合理规划以及防备妊娠失利和出世缺点的高通量药物和毒性挑选供给参阅。

3.Nat Cell Biol：运用人胚胎干细胞构建出的胚状体提醒BMP4损坏胚胎对称性

doi:10.1038/s41556-019-0349-7

人类胚胎怎么打破对称性是一个谜。在一项新的研讨中，来自美国洛克菲勒大学的研讨人员运用人胚胎干细胞（ESC）在试验室中构建出前期人类胚胎模型，而且这种模型要比之前任何试验室构建的胚胎模型都要杂乱。他们还发现蛋白BMP4的运用损坏这些胚胎模型（称为胚状体）的对称性，或者说从圆球体变为一种具有前端和后端的结构。令人吃惊的是，这能够发作在含有BMP4但没有母体因子或胚胎外安排的胚状体（embryoid）中。相关研讨结果宣布在2019年7月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“A 3D model of a human epiblast reveals BMP4-driven symmetry breaking”。

图片来自洛克菲勒大学干细胞生物学与分子胚胎学试验室。

这些研讨人员将别离的人胚胎干细胞置于含有水凝胶和胞外基质样支架的培育皿中，发现它们将自我组装成与10天大的人类胚胎（即所谓的上胚层阶段）适当的球体，即胚状体。当他们增加BMP4时，这些胚状体呈现了前后极性，包含相似原始条纹的痕迹，从而在胚胎中建立了中线。

依据干细胞研讨人员遵从的现行道德原则，对实践人类胚胎的研讨只能继续14天。美国哈佛医学院院长、干细胞科学家George Daley（未参加这项新的研讨）标明，这项研讨“肯定会暗示科学正在向这一规矩建议应战”，并弥补道，根据这些发现，干细胞科学家将不得不改写他们的指导方针。

4.Nat Biotechnol：人类胚胎干细胞来历的心外膜细胞增强心肌细胞驱动的心脏再生

doi:10.1038/s41587-019-0197-9

心外膜及其衍生物为发育和成体心脏供给养分和结构支撑。为此，来自华盛顿大学的Charles E. Murry和剑桥大学的Sanjay Sinha协作测试了人类胚胎干细胞(hESC)来历的心外膜在体外增强工程心脏安排的结构和功用的才能，并进步hESC-心肌细胞移植在心肌梗死大鼠心脏中的效果。相关研讨成果宣布在《Nature Biotechnology》上，题为"Epicardial cells derived from human embryonic stem cells augment cardiomyocyte-driven heart regeneration"。

与间充质间质细胞比较，心外膜细胞明显增强了人工程心脏安排的缩短力、肌原纤维结构和钙处理才能，削减了被迫刚度。移植的心外膜细胞在梗死的心脏中构成耐久的成纤维细胞移植物。hESC来历的心外膜细胞和心肌细胞在体内的联合移植使移植物心肌细胞的增殖速度增加了一倍，使心脏移植物的尺度增加了2.6倍，一起增强了移植物和宿主的血管化。

值得注意的是，与独自承受心肌细胞、心外膜细胞或载体的心脏比较，联合移植改进了心脏的缩短功用。

5.Nat Biotechnol：新研讨有助于亨廷顿舞蹈症的药物开发

doi:10.1038/s41587-019-0237-5

亨廷顿氏症是一种发病速度缓慢的遗传性疾病，往往在中年之后才会呈现。但是新的研讨结果标明，关于亨廷顿氏症患者而言，大脑中的某些改动或许在症状呈现之前好久就会呈现。

Ali Brivanlou教授试验室开发了一种由细小的神经胶质三维安排培育物构成的大脑器官模型。研讨人员运用人类胚胎干细胞制作这些模型，并在试验室环境下对其进行操作以研讨发育阶段疾病的发作机制。

之前的研讨标明，亨廷顿氏症伴跟着年青神经元细胞的病变中，而在这项最新研讨中，作者将发育时刻进一步追溯到大脑发育阶段。当研讨人员将已知导致亨廷顿氏症的骤变引进神经胶质时，整个大脑模型的安排结构发作了明显的改动。

进一步，研讨人员经过运用这一模型挑选防备这些反常发作的药物，他们期望这种办法能够找到强有力的代替性疗法。

6.Cell Rep：提醒肿瘤和稀有疾病中起要害效果的蛋白质的新功用

doi:10.1016/j.celrep.2019.05.078

由Ana Losada领导的西班牙国家癌症研讨中心(CNIO)的染色体动力学小组在一篇宣布于《Cell Reports》的论文中，描绘了在老鼠胚胎干细胞中黏连蛋白的新功用，这或许有助于了解和处理这些疾病的原因。

经过研讨小鼠胚胎干细胞--相似于人类胚胎干细胞，Losada和她在CNIO的团队在《Cell Reports》上宣布的研讨结果显现，黏连蛋白-SA1有助于区别基因组安排的不同区域(TADs)。黏连蛋白-SA2有助于调理基因的表达，这些基因在坚持干细胞的多能性方面起着效果--多能性是使干细胞能够发作构成成人有机体的一切细胞类型的特性。

研讨论文的通讯作者Losada说："承认咱们在人类细胞中观察到的现象也发作在老鼠胚胎干细胞等不同类型的细胞中对咱们非常重要。"此外，该研讨为胚胎干细胞结构中黏连蛋白的新效果供给了依据。她弥补道："咱们初次展现了黏连蛋白对Polycomb domains的三维安排的奉献。"

7.Nat Commun：研讨人员发现基因组的三维结构是怎么调控细胞分解的

doi:10.1038/s41467-019-10318-6

明尼苏达大学医学院的一项新研讨说明晰在骨骼肌构成之初，基因组的三维结构是怎么被调控的。虽然基因组的DNA序列是一个线性的代码，就像一个很长的语句，但实践的DNA分子在三维空间中歪曲和折叠，其间一些序列互相间隔较远，但却在空间中物理上互相挨近。这些三维相互效果被以为能够使结合DNA的蛋白质调理离它们结合方位很远的基因的活动。

刚刚宣布在《Nature Communications》杂志的一篇文章中，副教授Alessandro Magli博士、医学教授Rita Perlingeiro博士和他的搭档们研讨了其间一个DNA结合蛋白质Pax3的活性，这个蛋白质对骨骼肌的开展至关重要。他们发现在Pax3结合的DNA序列和Pax3调控的肌肉特异性基因之间构成了大的环状结构，这对肌肉的发育非常重要。

8.Cell metab: 科学家们经过构建工程化肝脏找到医治肝病的新办法

doi:10.1016/j.cmet.2019.05.007

科学家成功地构建出世物工程化人类肝脏类器官，能够精确地模仿丧命肝脏疾病的要害特征。这使他们能够发现潜在的疾病生物学机制，并开发相应的疗法。

在《Cell metabolism》杂志在线宣布的研讨结果中，辛辛那提儿童医院医学中心的研讨人员标明，他们的研讨战胜了处理肝脏疾病的分子奥妙和寻觅迫切需要的新疗法的首要妨碍。研讨作者标明，它还能够经过个性化办法研讨肝病中的炎症和纤维化，这些办法与个别患者的共同遗传学和生物学相匹配。

图片来历：Cincinnati Children's。

“虽然现在的人体器官体系能够在像小鼠这样的活体试验室生物体中重建器官结构，但它们无法捕捉到肝脏疾病中炎症和纤维化的杂乱病症，”作者Takanori Takebe说道。

“咱们运用源自健康人类供体和肝脏疾病的多能干细胞，开发了一种可重复生物工程复合多细胞人肝脏类器官的办法。这些类器官发作不同类型的肝细胞，如肝细胞，星状细胞和Kupffer样细胞，它们精确地在试验室中重现炎症，纤维化和肝病的其他特征。”

9.eLife：研讨发现干细胞防护病毒感染的免疫学机制

doi:10.7554/eLife.44171

爱丁堡大学的研讨人员研讨了小鼠胚胎中的干细胞，以了解干细胞在成为特化细胞之前是怎么发作对病毒的抵抗力的。这些研讨人员发现了一种名为线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)的蛋白质，它能在干细胞中敞开这种免疫反响。

他们发现当MAVS蛋白被翻开和封闭时，一种被称为mir -673的小分子具有调理效果。当miR-673在试验室的干细胞中被移除时，MAVS蛋白的发作被康复，敞开了抗病毒反响。

研讨人员说，相同的机制也或许在人类身上发挥效果。这种抗病毒反响或许不存在于胚胎干细胞中，由于它能够损坏发育。

10.Mol Cell：干细胞是分解仍是坚持多能性？TDP-43和paraspeckle起要害效果

doi:10.1016/j.molcel.2019.03.041

诱导性多能干细胞（ips细胞）能够改动为体内的任何细胞或坚持它们的原始方式。在一项新的研讨中，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心等研讨安排的研讨人员描绘了细胞怎么决议挑选这两个方向中的哪一个。在他们的研讨中，他们判定出一种蛋白和一种核糖核酸（RNA）在这个过程中起着非常重要的效果。他们的发现还答应更好地了解肌萎缩侧索硬化症（ALS），即一种影响运动神经元的进行性神经体系疾病。相关研讨结果近期在线宣布在Molecular Cell期刊上，论文标题为“Cross-Regulation between TDP-43 and Paraspeckles Promotes Pluripotency-Differentiation Transition”。

图片来自Molecular Cell, 2019, doi:10.1016/j.molcel.2019.03.041。

论文榜首作者、Drukker 团队成员Miha Modic博士说，“咱们注意到称为paraspeckle（即旁斑）的细胞核区域（nuclear domain）不会在iPS细胞中发作，但在分解过程中很快就会构成，这与咱们运用ips细胞发作的细胞类型无关。”Drukker和Modic猜想这种现象与干细胞分解成体细胞的才能有关。这些研讨人员发现细胞核中的两个要害分子协调了paraspeckle的呈现以及它们怎么调理分解。

Drukker说，“在决议干细胞是否分解或坚持多能性方面，有两个因子起着要害效果。咱们判定出一种称为NEAT1的RNA和一种称为TDP-43的RNA结合蛋白。”NEAT1有两种方式。NEAT1的较短方式可被TDP-43安稳化，在这种状况下，paraspeckle不会构成。干细胞坚持多能性，不会发作改动。相反，TDP-43的削减会发作NEAT1的较长方式，这时paraspeckle就会构成，ips细胞开端分解。Modic弥补道，“这种控制体系或许是干细胞挑选何时分解的一种通用机制。”