Nature揭示蛋白BORIS是耐药性癌症产生的罪魁祸首

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在一项新的研讨中，美国研讨人员发现一种称为BORIS的蛋白是某些儿童癌症的元凶巨恶。这种蛋白能够破解神经母细胞瘤基因组，导致在某些类型的医治后处于休眠状况的癌细胞复苏过来，然后引起癌症复发。他们还发现这种蛋白与其他几种癌症中的耐药性相关。相关研讨结果近期宣布在Nature期刊上，论文标题为“BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells”。论文通讯作者为达纳-法伯癌症研讨所/波士顿儿童医院的Rani George博士。

发作耐药性

当细胞需求敞开特定基因时，包裹咱们DNA的长长的染色质纤维会构成环状结构。这些染色质环状结构让基因启动子和基因增强子靠得很近，然后使得一个基因或一组基因得以敞开和表达。这项研讨发现，在神经母细胞瘤中，BORIS构成并锚定了新的环状结构，一同敞开了许多基因，但不是以一种好的办法。

George说，“它调理着耐药性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”

儿童癌症或许特别简单遭到BORIS效果的影响。与成人癌症不同的是，它们很少是由DNA骤变引起的。相反，它们通常是因为表观遗传影响而发作的，包含改动染色质环状结构并对重要基因的表达进行润饰的要素。表观遗传要素也有助于耐药性的发作。

探求神经母细胞瘤耐药性

George和他的搭档们开端用按捺基因ALK发作的一种已知的可靶向骤变的药物处理人类神经母细胞瘤细胞，直到这些癌细胞对ALK按捺剂发作耐药性停止。这些耐药性癌细胞具有添加的癌基因MYCN复制。作为一种癌基因，MYCN有助于驱动神经母细胞瘤、预示预后不良，可是它是不能直接靶向的。

为了更好地了解这种耐药性的发作，这些研讨人员随后对药物灵敏的、部分耐药性和彻底耐药性的神经母细胞瘤细胞进行了单细胞RNA测序，以检查每种细胞状况下哪些基因敞开和封闭。

他们发现当用ALK按捺剂处理这些癌细胞时，有一些癌细胞退化到一种更为原始的状况，表达了许多自我更新因子。在这种状况下坚持休眠一段时间后，它们开端复苏和增殖。这正是BORIS呈现的时分。

发现BORIS

RNA测序标明从休眠状况复苏并又开端增殖的癌细胞正在发作很多的BORIS。这些癌细胞依然带着ALK骤变，并具有添加的MYCN癌基因复制。可是，这种癌症不再需求这些来成长。

George说：“这些癌细胞现已进化出彻底不同的表型。它们与原始的神经母细胞瘤细胞彻底不同。骤变的ALK基因在蛋白水平上不表达，并且即便这些癌细胞中有50到100个MYCN癌基因复制，可是它们也不表达。”

相反，在BORIS的驱动下，这些癌细胞表达了许多通常在前期神经安排中观察到的因子。

George说，“咱们发现神经母细胞瘤中BORIS的过度表达与患者预后不良有关。”

这些研讨人员持续研讨其他癌症中的基因表达。在尤文肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，复发性的耐药癌症中的BORIS表达高于低危险的癌症。

George和她的搭档们现在开端寻觅靶向BORIS的办法。这项研讨供给了头绪：鉴于一种称为BRD4的蛋白与BORIS一同促进基因表达，按捺BRD4蛋白能够按捺表达BORIS的神经母细胞瘤成长，并且这种按捺程度要大于不表达BORIS的神经母细胞瘤。

比如侦察案子

乍看之下，BORIS好像并不是一种或许的癌症靶标。在正常景象下，它仅在胚胎发育过程中表达，随后仅在睾丸和卵巢细胞中发现。可是，在越来越多的研讨中，它忽然呈现了，然后引发了有关它发挥什么效果的问题。

George说：“咱们发现了BORIS的一种曾经不知道的效果。”她是侦察小说的疯狂读者，她将自己团队的研讨比作法医查询。她说：“你从未置疑的人或许便是元凶巨恶。那么，你的职责便是向由你的同行组成的科学‘陪审团’证明你的观念。”

虽然染色质环状结构的构成是出乎意料之外的，可是这项研讨供给了新的头绪，这些头绪或许会在未来带来丰盛的报答。

参考资料：

1.David N. Debruyne et al. BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0.

2.Meet BORIS: Possible new culprit in drug-resistant cancer

https://medicalxpress.com/news/2019-09-boris-culprit-drug-resistant-cancer.html