中国科学家揭示肝癌发生机制为个性化诊治及预后提供新策略

10月3日，世界尖端学术期刊Cell在线宣布了我国科学院上海药物研讨所周虎课题组与复旦大学隶属中山医院樊嘉院士课题组和我国科学院生物化学与细胞生物学研讨所高大明课题组协作的最新效果“Integrated Proteogenomic Characterization of HBV-related Hepatocellular Carcinoma”。

依据中科院上海药物研讨所官网介绍，该研讨对159例感染缓慢乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的癌安排和配对癌旁肝安排样本进行了蛋白基因组（proteogenomics）研讨，完整地提醒了肝癌的分子特性，全面解析了肝癌的发作和展开机制，为肝癌的精准分型与个体化医治、效果监测和预后判别供给了新的思路和战略。

论文说到，肝癌是全球第四大癌症杀手，其间肝细胞癌约占原发性肝脏恶性肿瘤的85%-90%，最首要的病因是乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)的缓慢感染，以及酗酒和代谢综合征。

现在，直接抗病毒医治在治好缓慢HCV感染方面取得了成功，但在HBV方面，现在的抗病毒医治只能削减而不能消除。数据显现，估量全球有2.92亿人感染HBV。

值得注意的是，HBV感染是导致我国肝癌发作的最首要原因，其间约85%的肝癌患者带着HBV感染标志。

研讨团队说到，肝癌的发作展开是一个非常复杂的生物学进程，遭到机体的体系性调控，基因骤变会对HBV相关肝癌的表型发作怎样的影响，现在这方面的研讨报导较少，亟待深化探求。

一起，新药研讨需求进行“源头立异”，对肝癌的精准分子分型及分型相关的潜在生物标志物和药物靶标进行研讨，将有助于肝癌的个性化药物研制。

肝癌的蛋白基因组研讨

在这项最新的研讨中，研讨团队首要提醒了我国肝癌骤变谱与西方肝癌骤变谱的不同之处。

在肝癌范畴长时间引发广泛重视及争议的马兜铃酸，被世界卫生安排（WHO）于2012年列为I类致癌物。这项最新研讨发现，35%的研讨患者样本中含有马兜铃酸诱导的基因骤变“指纹”，且骤变“指纹”与肿瘤骤变负荷增高、微环境免疫耐受明显相关。这提示了免疫医治对该类肝癌的潜在价值，说明晰依据我国人肝癌数据展开临床转化研讨的必要性。

研讨经过深化剖析染色体拷贝数变异，提醒染色体4q和16q的缺失会经过反式效应（trans effect）影响细胞周期相关蛋白并促进肝癌的发作展开。

其次，论文说到，依据蛋白质组数据能够将肝癌患者分为三个亚型，分别为代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型与基因组稳定性、癌栓的有无、甲胎蛋白丰度及RB1和TSC2基因骤变等特征明显相关。

更重要的是，三个亚型的临床预后明显不同，且其预后价值不依赖于临床上常用的TNM分期，有望为肝癌的个性化精准医治和临床预后判别供给辅导。

最终，该研讨还体系地提醒了代谢异常在肝癌发作展开中的重要效果。研讨团队发现，80.3%的肝脏特异性的蛋白质在肿瘤中表达下调，而胆固醇代谢的要害酶和谷氨酰胺代谢相关蛋白在肿瘤中表达上调。这些数据提醒，在感染HBV的HCC肿瘤中，肝脏特异性的功用发作代谢重编程。

该研讨还从多组学层次体系性阐释了各种细胞代谢和信号通路在肝癌中的改变趋势，其间糖酵解和脂肪酸代谢在癌中全体上调，胆汁酸代谢全体下调。

此外，作为肝癌最常见的骤变基因之一，CTNNB1骤变型和野生型肝癌之间的蛋白质和磷酸化差异首要集合于代谢通路。剖析发现，果糖二磷酸醛缩酶A（ALDOA）的磷酸化与CTNNB1骤变相关。机制研讨标明，ALDOA磷酸化能够增强肝癌细胞的糖代谢，然后促进肝癌的生长成瘤，且ALDOA的活性关于CTNNB1骤变的肝癌细胞的增殖非常重要。

研讨团队以为，靶向调控代谢通路在肝癌防治中或将发挥重要的效果。

团队说到，该研讨是世界初次依照最高规范对乙肝相关肝癌的大行列临床样本进行的全景式多层次剖析，不只有新的有生物学含义的发现，并且发作的高质量大数据将为广阔肝癌根底与临床研讨者供给支撑，然后有力推进肝癌研讨范畴的展开。