阿尔茨海默病研究又有新进展这个蛋白会是治疗新方向吗

▎学术经纬/报导

阿尔茨海默病是一种影响广泛的神经退行性疾病。据估计，全世界范围内有约5000万名阿尔茨海默病患者，且数量正跟着人口老龄化而不断添加！照此趋势，到2050年，全球阿尔茨海默病患者总数将达1.5亿，在人力和财力上带来了巨大的担负。

与其巨大的社会影响比较，阿尔茨海默病的疗法研制却一向不尽善尽美。在曩昔的几十年里，简直一切的大型临床试验均以失利告终。仅有的几款获批药物，在疾病医治上的情况也并不让人达观。更糟糕的是，针对β-淀粉样蛋白的一系列疗法惨遭滑铁卢，更是让研讨人员们反思，开端对疾病的了解是不是错了。

阿尔茨海默病给全球带来了严峻的健康担负（图片来历：Pixabay）

痛定思痛，在β-淀粉样蛋白假说之后，科学家们又开端寻觅其他潜在的病因。其间，“炎症假说”在这几年赢得了很多重视。上一年，Neuron杂志上的一项研讨用大数据分析指出，病毒感染引起的炎症反响，或许是阿尔茨海默病的原因。本年另一篇宣布在Science Advances的研讨也发现，牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）或许是导致阿尔茨海默病的原因。这些尽管仅仅相关性的研讨，却足以标明微生物与炎症反响是个值得探究的方向。

昨日，宣布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇研讨，则为炎症假说带来了新的根据。

“科学家们很早以前就知道炎症是阿尔茨海默病的一个驱动要素，”本研讨的通讯作者之一Frank M. LaFerla教授说道：“但炎症反响非常复杂，触及到了许多因子。”

在这项研讨中，这支团队发现在阿尔茨海默病患者的大脑里，一种叫做TOM1的蛋白质水平呈现了急剧下降。在小鼠模型中，这一现象也相同存在。有意思的是，TOM1正是在一类炎症反响中起到关键效果的蛋白质。

详细来看，人们发现一种叫做IL-1β的细胞因子与阿尔茨海默病的发病有关。这种细胞因子与它的受体主要在海马区表达，并与其受体结合，引起炎症反响。要知道，海马区可正是掌控回忆的当地！从前的研讨也发现，在阿尔茨海默病患者的大脑中，IL-1β的水平有所上调。会不会便是这些细胞因子在大脑里捣乱？

在阿尔茨海默病患者（蓝色）的大脑中，TOM1的水平显着下降（图片来历：参考资料[1]）

这个问题尚有待证明。不过，TOM1的效果恰恰是把这些“或许捣乱”的细胞因子给抓起来。它会将IL-1β及其受体带到胞内体（endosomes）进行降解，让IL-1β介导的免疫反响不会变得过于激烈。

所以，在阿尔茨海默病患者的大脑中，TOM1的水平呈现下调，很有或许是助长了炎症反响的气焰，影响了大脑的功用。

后续的研讨也标明，用RNA搅扰的办法按捺TOM1的表达后，炎症反响公然得到了增强。更有意思的是，在TOM1的表达量下降后，阿尔茨海默病模型的小鼠大脑内，β-淀粉样蛋白真的变多了！此外，这些小鼠的认知才能也呈现了阑珊。

TOM1的水平（绿色：过表达；蓝色：RNA搅扰按捺）会影响β-淀粉样蛋白的多寡（图片来历：参考资料[1]）

接下来，便是一个咱们都很关怀的问题了：假如削减TOM1会恶化阿尔茨海默病的病况，那么添加TOM1，是不是就能推迟阿尔茨海默病的开展呢？至少在疾病小鼠模型中，咱们调查到了活跃的成果。在这些模仿发生阿尔茨海默病的小鼠中，过表达TOM1，能将它们的认知才能康复到类似于正常小鼠的水平。因而，科学家们也在论文里指出，TOM1经过影响β-淀粉样蛋白的堆积与亲炎症反响，有望重塑疾病小鼠的认知才能。

过表达TOM1，能让疾病小鼠的认知才能（绿色圆圈）康复到和野生型小鼠（黑色三角）挨近的水平（图片来历：参考资料[1]）

“你能够把TOM1幻想成轿车的刹车，而阿尔茨海默病患者的大脑里，这个刹车不论用了，” LaFerla教授点评道：“这项研讨标明在分子层面上修正这个刹车，或许供给一条医治的全新阳关大道。”

参考资料：

[1] Alessandra Cadete Martini et al., (2019), Amyloid-beta impairs TOM1-mediated IL-1R1 signaling, PNAS, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1914088116

[2] UCI study identifies brain protein that could put the brakes on Alzheimer’s, Retrieved September 30, 2019, from https://news.uci.edu/2019/09/30/uci-study-identifies-brain-protein-that-could-put-the-brakes-on-alzheimers/