让癌细胞心甘情愿服毒的秘诀竟然是脂肪细胞

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围绕在肿瘤周围的脂肪组织，功用变得极端不稳定。它们会不断为癌细胞供应能量，而且促进肿瘤血管生成，彻底成为了癌细胞的“动力基地”。但科学家也看中了这一特性，往肿瘤周围的脂肪细胞中增加药物，这样癌细胞也就会在吸收能量的过程中，吞下很多药物。

撰文丨杨心舟

癌细胞具有强壮的成长才能，这首要是因为基因突变赋予了它们愈加活泼的细胞周期，并让癌细胞能够保持其端粒长度，即便不断割裂也不会逝世。不过，为了支撑其快速成长，癌细胞也会从周围的微环境中获取很多能量和养分物质，这也是为什么肿瘤块中血管特别兴旺的原因。

因而，现在比较盛行的一种抗癌思路便是改动肿瘤微环境，阻隔外部细胞对肿瘤的供应。考虑到肿瘤的上述成长状况，科学家首要想到的大多是能够和微环境发生联络的细胞，比方成纤维细胞（开释成纤维成长因子），血管内皮细胞（促进血管生成），炎症细胞（与肿瘤炎症相关）。而常常集聚积在肿瘤周围的脂肪组织却很少引起重视。

癌细胞的“动力基地”

尽管科学家以为，大多数肿瘤区域会遭到缓慢炎症的影响，并以此促进肿瘤血管生成，使肿瘤体积增大。但现已有依据指出，炎症发生的根本原因或许并不是炎症细胞，而是脂肪细胞。早在2013年，Adipocyte上的文章就指出，肿瘤相关脂肪组织（Tumor-associated adipocytes）功用呈现紊乱将会引起炎症。在肿瘤模型中，肿瘤周围相关的脂肪组织细胞都具有更薄和软弱的细胞膜，而且会显着表达炎症前体因子。

此外，这些脂肪组织会开释出很多的激素和成长因子，协助肿瘤血管生成。最要害的是，它们调理脂肪贮存的才能显着遭到影响，这意味着它们现已不能正常地贮存脂肪。终究，它们渗透出的脂肪成了肿瘤连绵不断的能量来历。肿瘤相关脂肪组织看起来就成了肿瘤的后备基地，既具有丰盛的资源储藏，还帮着建筑“铁路”运送资源。

跟着科学界对肿瘤脂肪组织的重视度提高，脂肪细胞在肿瘤中扮演的负面人物也正被不断提醒，比方2018年，宣布在The Prostate上的研讨发现，脂肪细胞能够排泄IL-6和瘦从来诱导癌细胞表达PD-L1，PD-L1在和免疫细胞外表的PD-1结合后，会向免疫细胞宣布程序性逝世信号，然后躲避免疫体系的追杀。

别的，美国SBP医学发现研讨所的Jorge Moscat使用高脂饮食小鼠发现，肿瘤周围的脂肪细胞会遍及缺少P62蛋白，因而会形成脂肪细胞代谢紊乱，这样会有更多养分物质流向肿瘤区域，加快癌细胞成长。

改造脂肪细胞

已然脂肪组织充当着如此多的人物，癌细胞又热衷于从周围的脂肪细胞罗致养分，那么经过改造脂肪细胞，是不是就能精准地进犯癌细胞了？

最近宣布在Matter上的研讨答复了这一问题，研讨人员使用改造的脂肪细胞，往其间增加了抗癌药物，这样相当于给癌细胞的午饭中加入了毒药，而且癌细胞会自动服下。

因为肿瘤微环境中会很多富集活性氧自由基（ROS），因而研讨人员为改造脂肪细胞设置了一个对ROS呼应的条件，当它们接触到很多ROS后会开释一种针对恶性肿瘤的化疗药物阿霉素（doxorubicin）。

在体外试验中，当脂肪细胞和不同癌细胞混合培育时，正常的脂肪细胞依然会表现出支撑癌细胞成长的特性，比方开释血管内皮成长因子（VEGF）和抵抗素（resistin），促进癌细胞的成长。

随后，研讨首要测试了改造体系的功用，它们将抗癌的瘤胃酸转移至了脂肪细胞中。当这些改造后的脂肪细胞再和癌细胞混合培育时，癌细胞的成长显着受阻。比方，小鼠黑色素瘤细胞、髓样乳腺癌细胞的成长速率要显着低于正常脂肪细胞混合组。别的，试验组中小鼠黑色素瘤细胞中PD-L1的表达量也遭到了按捺。

而在黑色素瘤小鼠模型中，研讨人员将这种改造过的脂肪细胞直接打针至了肿瘤部位。与对照组比较，处理过的小鼠肿瘤成长显着遭到阻滞，而且没有显示出药理毒性。而且，小鼠肿瘤中PD-L1相同呈现下调，免疫细胞CD4和CD8阳性细胞数量显着提高。

在承认这种改造脂肪组织能够发挥作用后，研讨将阿霉素用脂质包裹送进了脂肪细胞，并重复了上述试验。癌细胞相同能够经过脂质代谢通路敏捷吸收药物，而且只需72小时就能彻底开释一切的阿霉素。吸收了药物的肿瘤体积敏捷减小，而且PD-L1表达量也呈现下调。打针了改造脂肪细胞的小鼠与对照组比较，癌细胞被铲除后，癌症复发率显着下降。

这意味着这种改造的脂肪细胞对固态实体瘤将很有成效。研讨者称这种药物就像一座巨大的“特洛伊木马”，癌细胞就这样将杀灭自己的药物带进了身体。

改造细胞医治疾病

当然，这也不是科学家初次测验改造脂肪来医治癌症。在本年6月宣布在《美国化学协会杂志》上的一项研讨，就构建了一种长链脂肪酸，改造后它们具有了两个药物结合位点。这些药物脂肪酸能够隐藏在血清白蛋白中，药物在经过肿瘤时，癌细胞并不能分辩这种改造过的养分分子，依然会把其作为能量吸收进细胞内。而且因为癌细胞所需能量多，它们吸收药物脂肪酸的量要远远多于正常细胞。

这些改造过的脂肪成分或脂肪细胞，除了更精准、功率更高，最招引科学家的是其微乎其微的细胞毒性。惯例的小分子药物，简直一切细胞的吸收量都没有不同。而像肿瘤相关脂肪组织，简直一切的能量都只要一条供应通路，那便是癌细胞。因而，这些化疗药物不会对正常细胞发生影响。

使用人体各区域的细胞特性构建人工细胞，或改造本身细胞针对性地医治疾病，现已是科学家越来越喜爱的一种办法。本年4月宣布在《化学研讨报告》上的研讨，就一次性展现了数种改造细胞，比方经过模仿胰岛B细胞的作业机制，科学家构建了一种含有能够呼应血糖浓度并开释胰岛素的人工细胞；或许外表带有PD-1，但却含有纳米药物的细胞，会在癌细胞PD-L1与其配对过程中开释药物；别的，还有造血干细胞与带PD-1的血小板结合，开释到血液后能够避免白血病的复发。

在未来，还会连续有更多的改造细胞体系诞生，咱们能够不断经过诈骗癌细胞来消除它们。当然，条件是癌细胞还没有演化出辨别人类这些小聪明的办法。