宏基因组病原体检测火起来后我们访谈了这个行业的先行者

本文转载自“动脉网”。

2019年，宏基因组病原体检测完全火了起来。

早前，新一代基因测序技能（NGS）的拥护者们刀耕火种般拓荒临床商场，一点一点将NIPT打造成点铁成金的产品后，构筑了难以撼动的商场格式。然后，肿瘤基因检测产品急切期望将NIPT的成功依样画葫芦，却留下混乱不安得让出资人们审美疲劳的局势。

现在，宏基因组病原体检测的呈现，好像打开了未来的一扇门。它严厉选用了NGS临床运用的全套流程，无需验证根底技能的可行性，一起，它弥补了传统微生物检测阳性率极低的技能短板，面临的是抗生素监管之下宽广的商场空间。

国内最早展开这项事务的华大基因在年中发布的2018年财报上显现，其感染防控事务营收同比增速位列各大事务条线前三。新晋明星企业金匙医学今年初逆势取得本钱热捧，还有多家出资组织都提及正在亲近重视金匙医学的展开。各家基因检测企业在宣传上一再将产品线向宏基因组病原体检测挨近，都在叙述宏基因组病原体检测真的火起来了的故事。

可是，当咱们挑选用数据说话时就会发现，虽然各家宏基因组病原体检测产品现已累计卖出三万多份，宏基因组病原体检测产品在临床微生物检测中的转化率依然十分低。换言之，实在在临床上落地的宏基因组病原体检测产品十分少。

在本文中，动脉网采访了北京大学榜首医院感染疾病科主任王贵强教授、金匙医学CEO蒋智博士、君联本钱戚飞博士和一些从业者，期望可以从闻名医师、领军创业者、已布局这一赛道的出资人等多个视点，找出宏基因组病原体检测概念与产品冰火两重天之下，阻止产品落地的技能难点，探究宏基因组病原体检测未来实在的运用远景。

宏基因组病原体检测的正确打开方法

宏基因组测序是一项科研服务中十分老练的技能，在土壤微生物检测中常被用到。直到2014年，英国科学家经过宏基因组辅佐检测治好了一位原因不明、重复发热、具有癫痫及脑积水症状的14岁男孩的事例，才敞开了全球范围内宏基因组临床运用的探究。在国内，华大基因初次引进临床病原体确诊，并在2016年完结全球首例神经性布氏杆菌病（NB）感染检测，让国内外宏基因组病原体检测有了近乎同步的临床开展。

宏基因组病原体检测是对感染标本直接进行高通量测序，经过专门的病原数据库比对，取得疑似致病微生物的种属信息，并供应可以辅导临床医治的剖析陈述，为疑问危重感染供应快速精精确诊依据。

微生物包含细菌、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物集体以及病毒，包含有利与有害的许多品种。临床微生物学的范畴包含微生物确诊学和临床样本的病原学辨认，以辅导感染性疾病患者的办理和医治战略，以及公共卫生微生物学、社区感染性疾病陈述的监督和监测。

依据提取核酸的品种不同，宏基因组病原体检测分为DNA检测流程和RNA检测流程。DNA检测流程适用于胞内寄生的细菌如结核分枝杆菌、细胞壁较厚的真菌如隐球菌等病原的检出。RNA检测流程适用于流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠状病毒等RNA病毒的检出。疑似RNA病毒感染时，需求挑选RNA检测流程。

在临床操效果，宏基因组病原体检测需求经过收集感染部位样本、提取核酸、高通量测序、生物信息剖析、出具检测成果和陈述解读等环节，详细流程如下图所示：

宏基因组病原体检测流程

据蒋智博士泄漏：样本处理、数据库构建和生信剖析是宏基因组病原体检测中至关重要的环节。

其间，样本处理最为要害，而且难度最大，需求确保核酸完好、保存方法稳当。当用于科研服务中时，核酸提取完好度一般做到80%即可，临床上则需求尽或许100%提取。“往往病原检出阳性的或许性，就存在于没有被提取到的核酸中。”因而，优化核酸提取工艺和保存条件是宏基因组病原体检测企业需求霸占的难题。

而实在限制宏基因组病原体检测商业化的重要因素是参阅数据库的构建。因为没有满意完好需求的公共数据库，宏基因病原体检测企业需求依据公共数据库的数据清洗和本身事例堆集，树立本身的数据库。其间，参阅数据库构建的技能难度并不大，但作业量惊人。仅所收集的文献和测序数据，就相当于一个至少10人博士团队1年的作业量。

与科研服务只需求供应数据陈述不同，宏基因组病原确诊需求供应医师可以了解的检测成果，而检测成果的精确性在必定程度上取决于参阅数据库的牢靠和恰当 。

金匙医学创始人蒋智博士以为，宏基因组病原检测的流程和数据库靠谱仅仅展开这项事务的基本前提，产品打磨不能短少临床专家的参加，临床研讨堆集在陈述解读规矩拟定中发挥重要效果，“宏基因组病原体检测企业应该加强与临床专家的协作，经过实打实的事例堆集，一起打磨产品。”

固然，需求样本堆集到必定数量，才干得到足够多的精确阈值，以确认何种状况归于病原阳性，减小含糊区间。现阶段，检测成果一般依托宏基因组病原体检测企业的经历做判别。蒋智博士以为，呈现这种状况，一方面是样本堆集数量缺乏，另一方面是临床参加度不行，需求联合临床专家展开足够多的高质量临床试验，进步成果的可用性，而且把临床符合度作为点评产品的最重要目标。

动脉网查询后发现，现在商场上有许多本来从事肠道微生物检测的企业，也在对外供应宏基因组病原体检测服务。但实际上，肠道微生物检测与宏基因组病原体检测间存在显着差异，前者侧重于科研服务和健康人群，输出类型为数据陈述，然后者用于临床确诊，需求输出谨慎的检测陈述。此外，肠道微生物检测所收集的样本中，会混入少数掉落的人体细胞，但提取到的仍以微生物核酸为主，但病原微生物检测样本中混入的布景人体核酸则较多，样本处理和文库构建的难度更大。

病原体确诊的金字塔尖商场

这是本次承受动脉网采访的几位业内人士对宏基因病原体检测现阶段商场规模的一起判别，在将宏基因组病原体检测与传统病原体检测进行优劣势比照后，咱们找到了宏基因组病原体检测产品落地困难的其间一个原因。

不同确诊方法比照（动脉网依据揭露材料收拾）

简略剖析可以发现，宏基因组病原体检测最大的优势在于检测通量。与惯例检测手法在单次检测中只能针对特定的单种或数种微生物不同，宏基因组病原体检测依据其底层技能的高通量优势，可以依据所选用产品比照的参阅数据库巨细一次性检测出样本中简直一切品种的病原微生物。

一起，宏基因组病原体检测的前处理环节只触及核酸提取和文库构建，不存在培育中呈现的时滞，可以更好应对危重景象下的病原确诊需求。

而宏基因组病原体检测动辄数千元的费用，在门诊的简略病原确诊中并不具有优势，这明显不利于宏基因组病原体检测产品在临床商场中推行。

此外，虽然宏基因组病原体检测产品在中枢神经系统感染等相对老练的范畴病原检出阳性率现已高达50%~60%。但在血流感染中，干流的临床宏基因组学产品阳性率只要30%左右，前者在重症感染中占比高达70%~80%。病原检出才能在不同感染中并不相同，无疑也是现在限制宏基因组病原体检测产品在临床落地的重要原因。

第三个层面的原因在于，病原确诊在院内归于相对冷门的项目。一方面，比较于发病率极高的病毒性肝炎医治会集的临床资源供应，细菌、真菌医治并不归于感染科中比较干流的范畴；另一方面，细菌、真菌确诊操作杂乱繁琐，成功率低，医师选用积极性很低。

依据现有确诊手法，如血培育、PCR等只能在近三千种具有清晰临床价值的菌品种别中做匹配，“送检样本中病原检出均匀阳性率缺乏20%，远不能满意临床医治的需求，进步病原确诊率是现在感患病临床医治的突破点。”北京大学榜首医院感染疾病科主任王贵强教授指出。

在我国，每年有超越10亿人次发作感染，其间的绝大多数常见感染经过经历性的医治和惯例的检测手法都能处理。据统计，每年有约2000万人发作疑问、危重感染，这部分感染归于确诊的空白地带，宏基因组病原检测进入的正是这一范畴。

实际上，近年来国家高度重视细菌、真菌确诊才能进步，完结抗菌药物的合理运用。2016年8月，国家卫生计生委、展开变革委等14个部分联合印发了《遏止细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》，着重二级以上医院细菌真菌医治才能进步和抗菌药运用办理的多学科医治形式，期望在改动乱用抗生素现状中引进专业、先进的医治手法。

王贵强教授告知动脉网，医院端存在进步病原确诊才能的可观需求，对宏基因组病原确诊等先进技能接收程度十分高。王教授自己也正在亲近重视病原快速确诊、宏基因组病原确诊等多项前沿技能的落地。

细菌培育现已远远满意不了临床需求，亟需新技能在临床转化，包含NGS、三代测序、快速确诊等，咱们现已将病原快速确诊和宏基因组病原体检测用于消化系统、中枢神经系统、呼吸道、血流感染中临床亟待处理的难题。王贵强教授表明，推进前沿病原确诊项目在临床上转化落地，是他最近两年来十分重要的作业内容。

商业化瓶颈：更长读长、更低价格

至此，本文现已剖析了宏基因组病原的正确打开方法和临床落地中存在的阻止，咱们以为，宏基因组病原体检测在优化检测流程和下降检测本钱后，将逐步走下金字塔尖，成为数十亿人次的病原确诊商场中惯例的检测手法。

从本质上讲，宏基因组病原体检测需求高通量、高灵敏度，才干在巨大的布景信号中找到微量的病原序列。

一方面，现有的mNGS病原体检测首要依据短读长的测序渠道完结，需求长度长的测序成果，PCR-free文库构建，实时长度长测序，紧缩测序时刻，贴合危重感染关于检测时效性的高要求，这些都是临床的需求和未来的趋势。不过，三代测序的临床运用在未来2~3年内是很难完结的。

另一方面，虽然从2008年到2014年，人类基因组测序的本钱现已从百万级下降到千元级，跟着测序通量添加和更多玩家进入，本钱还将继续下降。

跟着检测流程和检测本钱的不断优化，mNGS未来会逐步替代部分惯例检测，经过读取更长读长的基因序列数据，完结耐药、毒力和更精准分型的判别，跟着仪器不断小型化，未来将或许作为床旁运用东西。

抗感染药物是全球最大的用药商场之一，覆盖了最多的用药人群和用药频次。可是因为医治习气的不同，国内病原微生物检测产品选用率远低于国外，君联本钱戚飞博士以为，阳性率更高的宏基因组病原体检测产品的呈现，可以为脑炎、脑膜炎、脓毒血症等不明原因的重症感染等场景供应处理方案，进步临床上抗感染药物的用药精准程度。

而关于宏基因组病原体检测职业的老练期预算，戚飞博士以为至少需求3~5年。虽然宏基因组病原体检测商场需求实在存在，国家关于抗生素乱用的限制性规则也会促进职业展开，但在国内的抗感染、抗菌药物运用环境下，这个方向不会一蹴即至地体现在临床实践中，还需求产品打磨和商场教育，“商场的老练需求时刻和从业者的一起努力。”

“宏基因组病原体检测职业或许不会呈现如肿瘤基因检测职业那样蜂拥而至的局势。”在以往，本钱入局或许会在必定程度上“适得其反”式催熟工业，但宏基因组病原体检测产品在技能优化和生信服务都需求做到更进一步，实在处理临床未满意需求是企业的中心使命，不太具有被本钱快速老练的特质，需求经过实在的临床事例堆集和实在的商场教育来逐步做大商场蛋糕。

戚飞博士也说到，宏基因组病原体检测现已累计了多家医院和企业数万例临床运用，临床医师也越来越多的认识到这个技能的价值，加上现在初始阶段从业者们在参阅数据库构建、商场教育等方向上的继续耕耘，职业老练更多是时刻上的考量。

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