细胞阻止肿瘤恶性转移科学家找到破解癌症杀手锏的新靶点

▎学术经纬/报导

肿瘤并非癌症最可怕之处，真实丧命的杀手锏是癌细胞分散。关于癌症患者来说，“搬运”这个词带来的失望是最激烈的。

90%的癌症患者因恶性搬运而失掉生命。为进步癌症患者的生存率，按捺癌细胞的搬运无疑有重要意义。这也正是许许多多科研工作者正在尽力应战的难题。

瑞士保罗谢尔研讨所（Paul Scherrer Institute）与总部坐落瑞士的闻名跨国药企罗氏（Roche）协作展开的一项研讨，为破解某些常见癌症的恶性搬运迈出重要一步。研讨团队聚集癌细胞的淋巴搬运进程，初次破译一种要害信号分子的结构，并在此基础上挑选出以此为靶点的候选药物分子。这项效果新近发表于顶尖学术期刊《细胞》。

淋巴体系是癌细胞分散的一个重要途径。和血液体系相同，淋巴体系贯穿全身，淋巴管将淋巴结相互连接。癌细胞在其间搬迁，与细胞外表接收到的信号有关。

信号传递在生物国际非常重要，个别之间需求传递信号，细胞之间相同需求传递信号。在脊椎动物中，趋化因子是细胞常用的一类信号蛋白。40多种不同的趋化因子，每一种只和细胞外表特定的趋化因子受体结合。结合之后，细胞对信号做出特定的反响。

图片来历：123RF

趋化因子受体-7（简称CCR7）便是一种操控细胞运动的受体。当它们与细胞外适宜的信号蛋白结合后，触发细胞内呈现连锁反响，使细胞朝着信号蛋白浓度最高的方向移动。细胞跟从趋化因子，就像猎犬循着气味追寻相同。

正常情况下，人体免疫体系中的淋巴细胞，会凭借CCR7，不断流向淋巴结。可是奸刁的癌细胞能够使用CCR7满意自己的扩张需求。信号蛋白引导它们脱离本来的肿瘤，进入淋巴体系，在体内分散，终究到其他安排中构成搬运瘤。

癌细胞使用细胞膜上的CCR7向淋巴结搬运（图片来历：参考资料[1]）

正由于如此，PSI和罗氏的科学家们把CCR7作为干涉癌细胞淋巴分散的潜在靶点。“找到正确的分子，阻挠信号蛋白与受体结合，不让信号传递到癌细胞中。”一起一作Steffen Brünle博士说。

但是，目前为止，市场上靶向趋化因子受体的小分子药物寥寥无几，相关药物的临床试验往往由于有效性、选择性欠佳而失利。为了打破这些妨碍，科学家们想到了从分子结构中取得洞见，首要对CCR7蛋白的3D结构做出解析。

“遇到的第一个困难是制作蛋白，制作出能够用X射线晶体学来检测的蛋白。”一起负责人之一J rg Standfuss博士介绍。为了加速研讨进程，罗氏开发了一种新的蛋白质润饰技能模块，使用“结晶伴侣”确认了人类CCR7蛋白的结构。

CCR7受体与胞内别构拮抗剂Cmp2105（图片来历：参考资料[1]）

受体准确结构的信息为规划小分子药物拓荒了一条新途径。研讨团队开端搜索能够作为配体与CCR7胞内位点特异性结合的活性物质。从罗氏的230万种化合物中，科学家们使用计算机模仿，先依据3D形状相似性，挑选出近300种化合物；继而经过测定热稳定性，判定出5个化合物作为候选者，能够进一步开发潜在的抗癌药物。

开始成果令人欢喜。“咱们的试验标明，人工分子在细胞内与受体结合，导致细胞迁徙的胞内连锁反响因此无法敞开。” Brünle博士介绍。

与CCR7变构口袋特异性结合的5种小分子配体（图片来历：参考资料[1]）

让研讨人员惊奇的是，挑选成果中的一种活性分子Navarixin现已作为潜在的抗搬运药物进入2期临床试验，用于结直肠癌和其他一些侵袭性癌症。曩昔人们认为它是与另一种受体结合，按捺癌细胞的其他功用。这一成果则标明，这是一种多靶点拮抗剂，很有可能在单靶点疗法有耐药性时带来协助。

咱们等待科学家们后续研讨一切顺利，提前带来阻挠癌细胞恶性搬运的新药，让更多患者从此无惧癌症的杀手锏。

参考资料：

[1] K. Jaeger et al., (2019) Structural basis for allosteric ligand recognition in the human CC chemokine receptor 7. Cell. DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.028

[2] Preventing tumour metastasis. Retrieved Aug. 25, 2019, from https://www.psi.ch/en/media/our-research/preventing-tumour-metastasis