诺奖得主巴尔的摩科研是上天恩赐给咱们的日子

许多其他作业的人都爱说“TGIF——Thank God it's Friday”（感谢上帝，今日是周五）……我能够代表我同事过的大部分科学家说，咱们并不把科研当成一份作业，咱们把它视为咱们的日子，能够有时机尽头终身去探究人类常识的前沿，那是一种上天的恩赐。

——大卫·巴尔的摩，2019

撰文 | 科考夫

科考夫团队与大卫·巴尔的摩合影

美国闻名生物学家、1975年诺贝尔生理学或医学奖取得者大卫·巴尔的摩教授（David Baltimore）决议于近来正式封闭试验室，完毕他六十年硕果累累的学术生计，为年青科学家腾出更多展开空间。在此之前，这位已步入耄耋之年的科学家一向坚持着极高的科研产出。借此时机，咱们有幸访问了这位为科学奉献了终身的长者，请他为咱们教授了人生的阅历。

巴尔的摩教授现任加州理工学院（Caltech）的声誉校长和密立根讲席教授。他在免疫学，病毒学，癌症研讨，生物技能等范畴都做出过重要贡献，研讨深刻影响了国际科学。除了诺贝尔奖，他还取得了多项重量级的奖项，包含沃伦阿尔伯特奖、盖德纳奖、美国国家科学奖章等。

巴尔的摩从时任美国总统克林顿手中接过国家科学奖章 | 图片来历：https://o, 1975年诺贝尔生理学奖得主）展开了对动物细胞的噬菌斑检测法，而那之后人们才能够定量地丈量动物病毒的数量——这之前人们只能用动物病毒做一些定性的试验。这必定是非常要害的技能。

科：提到技能的前进，作为目击了六十年来生物技能数次革新的长者，您是否觉得这些年来生物技能的前进有所加快？

巴：是的，假如你回忆故去六十多年的状况，（技能前进）确实是一个不断加快的进程。现在研讨中运用的技能要比我前期研讨时运用的先进得多。不过当年那些技能也都有着革新性的影响——蔗糖梯度离心，作为一种别离大分子颗粒的技能，革新性地改动了咱们做试验的办法；各种凝胶电泳技能改动了咱们研讨蛋白质、RNA的办法。这些革新都发生在短短几年之间。一旦一种新技能被开发出来，人们会很快意识到他们需求把这种技能引进到自己的研讨中——不论他们正在研讨什么。当今的根据核算的办法学、根据物理原理的低于衍射极限的显微镜等等，也都相同改动了你做试验的办法、并给你看待一个问题的全新的视角。

科：这些技能的前进也是你改动试验室研讨方向的推动力之一是吗？

巴：是的。对咱们而言特别是重组DNA技能改动了全部。由于在那之前，你很难能够在哺乳动物细胞这样杂乱的系统里边考虑分子层面的问题。我其时很重视用老鼠进行（分子生物学）研讨，可是在那场革新之前的技能条件彻底不允许。然后重组DNA技能来了，突然间你就能够将过去只能在病毒上进行的试验推行就任何物种的任何基因。你需求做的仅仅别离出细胞中的DNA，然后你就能对这些DNA进行非常准确的剪切，并用杂交的办法来检测特异性。那时每年都会有新的限制性内切酶出现。

70年代时咱们还一无一切（注：指其时没有任何能够研讨的哺乳动物细胞系统），到80年代咱们变得非常达观、以为能够用新的（重组DNA）办法研讨任何作业、了解非常底子的机制。那正是我开端转向研讨免疫系统的时刻，由于免疫系统供给了许多为这些新办法量身定做的科学问题和应战。

科：咱们现在其实也看到的状况了类似的现象。测序技能、基因修改技能简直每年都有更新，并供给了新的时机。

巴：对的，即便在你们相对短的作业生计中，你们现已看到了这种技能带来的变化了。

2 应该早些展开独立研讨

科：您在进入研讨生阶段之前就给自己规划好了后边的路途，并现已辅导过许多成功的研讨生，请问您对咱们这些在读的研讨生有什么主张？

巴：总的而言，我以为关于你们来说最重要的作业是要充沛主导自己的研讨方向，要从久远作业生计的视点来进行考虑，而不是仅仅想着明日要做什么试验。当然作为一个研讨生，这一点也取决于你们的导师类型。有的导师喜爱操控每一个学生详细的研讨方向，其他一些导师则关于不同的研讨方向持有更敞开的情绪，乃至是自己还不是特别了解的新方向。关于后者，假如他们信赖你，也便是说假如你能压服他们你能够很好的主导自己的项目，那么他们一般就会甩手让你们自己去干。这也是挑选导师时需求考虑的问题，要考虑自己更适合哪一类。

假如你发现你需求花费五到六年时刻来完结你的博士论文，这关于我来说就太长了（笑），那么你在博士后阶段应该仔细考虑找一个能彻底取得推动自己研讨方向自在的职位。当然这也意味着你需求有一些从研讨生的作业中延展出来的或是你这个进程中发现的能够让你感到振奋的点子。现在在整个美国的范围内，有一些独立研讨者（independent fellow）项目能够供给这种自在度，我其时在怀特海德（Whitehead）就树立了第一个这样高自在度的博士后项目，加州大学旧金山分校（UCSF），珍莉亚农场研讨所（Janelia Farm）等也有这样的项目，这样的“博士后”职位实际上现已非常挨近助理教授，你现已能够具有自己的独立研讨组。哈佛的Junior fellow项目也是一个非常成功的事例，尽管那个项目你仍是需求参加一个试验室进行作业，可是许多从这个项目出来的人最终都取得了巨大成功。

关于我自己而言，我关于自己的学生想做的研讨方向一向持比较敞开的情绪，我从前有许多学生做的研讨方向都是其时对我来说全新的，我不是很了解的方向。在这种状况下，我会尽或许给他们供给量力而行的协助，但他们有必要是我信赖的学生。几年前的一个学生，布轮（Jesse Bloom）便是一个很好的比方，他在阿诺德（Frances Arnold，加州理工学院教授，2018年诺贝尔化学奖得主）试验室完结他的化学工程博士学位之后，他知道自己想要做与流感病毒相关的研讨方向，尽管咱们试验室并不做流感病毒，但和他交流往后我觉得他对自己的研讨方向的知道非常明晰，所以就让他在我的试验室进行他的博士后研讨，他与我也成功的做出了一系列非常美丽的作业。后来去了福瑞德·哈金森（Fred Hutchinson）癌症研讨所做教授，用流感病毒作为研讨进化的模型，做的非常成功。

所以说，假如你满意独立，能够自己做出那些决议，找到一个你能够自己连续下去的研讨方向，那是研讨生阶段最棒的作业。现在许多人，进入传统的博士后阶段，才开端学习了解一个新范畴，我觉得也很好，可是在你完结了这一系列的练习之后，你或许现已在这个练习阶段耗费了超越十年岁月，这确实让我感觉现在的练习时刻太长了。

科：现在的学术界中，大部分人取得第一份教职之前都需求许多年的练习时刻，您从前表明过对此的忧虑？

巴：没错，我觉得这很糟糕。当然，形成这种局势的原因包含范畴里的人变多了，范畴内竞赛变得更大，一起技能自身也变得愈加杂乱与多样，它们都是对生命科学全体展开有利的要素，可是这意味着你20-30乃至30-40岁的大部分时刻都在承受练习，还未曾承受过成为独立研讨者的应战，这也意味着你或许错过了运用你最具发明力的时光来在科学史上留下自己印迹的时机。

科：您提到了发明力的重要性，在您的六十年作业生计中，您一向坚持着高质量的产出，你有什么长时刻坚持发明力的诀窍吗？

巴：其实我知道的许多闻名的科学家都长时刻坚持了高产出，比方我在1980年左右树立怀特海德（Whitehead）研讨所的时分，其时招募了一批资深教授，他们恰巧都跟我年岁相仿，直到现在，他们都还坚持着较高的学术产出，比方洛迪什（Harvey Lodish），贾尼斯（Rudolf Jaenisch）等等。其实这些人现在都现已成了怀特海德（Whitehead）研讨所的难题了（笑），他们从年岁上看应该退休了，但却还在坚持研讨，以我的阅历，最终能够迫使这些人停下脚步的往往只要健康问题。他们这些人也都同我相同，有着近六十年的作业生计。

比较于其他作业而言，科学家更倾向于一向作业到七八十岁。更重要的是，我能够代表我同事过的大部分科学家说，咱们并不把科研当成一份作业，咱们把它视为咱们的日子，能够有时机尽头终身去探究人类常识的前沿，那是一种上天的恩赐。你们知道，许多其他作业的人都爱说“TGIF, thank God it's Friday” （感谢上帝，今日是周五），由于周五对他们来说意味着一周作业立刻要完结，能够去放假做自己想做的事。科学家与作业之间的联系不是这样，由于咱们其实从来没有真实地脱离过咱们的”作业“，咱们无时不刻在考虑咱们的研讨，咱们在阅览相关的常识，在用邮件交流咱们的研讨（笑）…… 我不得不说，我在你们这个年岁时，每周作业七天，一天中的大部分时刻除了回家睡觉就在试验室。我读博士那会，咱们常常许多天都不会脱离洛克菲勒的校园。加州理工实际上也有类似的气氛。

3 研讨与行政能够兼得？

科：关于许多咱们见过的其他教授来说，他们觉得行政作业是一种担负，会涣散他们关于研讨的注意力，削减他们放在研讨上的时刻。可是您却能够在高学术产出的一起超卓地担任了许多研讨组织的树立者和领导者，您是怎样看待这个问题的？

巴：我从我非常年青的时分就一向深信，研讨组织是科学中非常重要的一部分，假如没有像加州理工这样的研讨组织，咱们是无法进行科学研讨的。因而，作为科学界的一份子，咱们有职责去树立和保持研讨组织的作业，而我特别享用在小型研讨组织中作业。因而，当他人向我供给树立怀特海德（Whitehead）研讨所的时机时，我怅然容许，得以树立一个既从属于MIT大环境又自身独立的研讨所，营建了一种共同的研讨气氛。现在回看，咱们确实构建了一个非常特其他环境，而许多其他高校后来也树立了类似的小型独立研讨所。

捐赠人杰克·怀特海德（左）和巴尔的摩教授的共同努力奠定了怀特海德研讨所今日的成功 | 图片来历：http://wi.mit.edu/about/history

当我挑选来到加州理工担任校长时，首要便是由于这儿像个小型的研讨组织。在我在麻省理工期间，他们从前询问过我是否有爱好担任麻省理工的校长，我回绝了。我回绝的首要原因是我觉得麻省理工太大以至于校长现已与校园详细的作业、教育和研讨等各个层面离得太远，他更像是一位办理者。尽管MIT的校长的办理作业也非常赋有应战，但我期望与组织的详细作业更为挨近一些，而加州理工正好能给我供给这样的时机。而后来的现实也印证了我的预期，担任加州理工校长帮我打开了通向科学国际其他许多范畴的大门，加州理工在天文学，地质学等等这些我从学生时代之后就不再触及的范畴研讨都在一个非常高的水平。有时机在校长任内协助激光干与引力波天文台（LIGO，2016年让人类初次探测到引力波并于次年获诺奖）的成长，最终看到它完成了物理学革新也是一种非常美妙的阅历。

1997年，加州理工学院宣告巴尔的摩教授担任校长，巴尔的摩与加州理工学院吉祥物海狸击掌，身后为引力波项目首要发起者之一基普·索恩（Kip Thorne，2017年诺贝尔物理学奖得主）| 图片来历：Caltech Archives

这些研讨组织就像是你自己的孩子相同，树立和办理他们的阅历非常让我感到满意。

科：您是怎样平衡行政与研讨时刻的？

巴：每个人的时刻都是24小时，我也相同（笑）。我知道有的教授会将一周非常严厉的分为行政时刻与科研时刻，我并不喜爱那么做，可是对我而言不同阶段有不同的侧重点。比方当我担任校长的时分，我就非常明确地表明晰，担任校长是我那个阶段最重要的作业，因而那段时刻的学术研讨就大部分在空余时刻完结了。

科：您方才提到您的试验室方向大多是由试验室成员独立驱动的，但即便试验室里有了许多有独立主意的研讨生或博士后，作为教授依然是需求掌握试验室的大方向的。您怎样在必要的时分做出决断，防止让课题方向离骨干太远呢？

巴：这个问题确实要拿到详细状况下去剖析。我总是会很快乐假如试验室里有一两个人在做和其他人非常不相同的，“边际地带”的课题。当然，假如每个人都是这样就太风险了。我会确保有几个中心的课题或方向能够一向连续，确保有一群人对这些中心方向感爱好，一般他们之间会有比较多的协作。当年当咱们预备转向免疫研讨的时分，我就在寻觅一群对免疫感爱好而且能够把DNA重组的手法运用到研讨免疫系统上的人。我以为咱们非常高效地完结了大方向的改变，这离不开这些优异的试验室成员。他们中的许多人仍在企图处理咱们当年提出来的大问题，比方耶鲁大学的沙茨（David Schatz）和哈佛大学的阿尔特（Frederick Alt）。我也很欣喜咱们当年提出的问题拓荒出了一个全新的研讨范畴。

4 免疫治疗值得等待

科：最近您的试验室又转向了免疫治疗相关的研讨，免疫治疗是现在临床上非常抢手的范畴，您对其展开有何观点？

巴：免疫治疗的未来非常值得等待，咱们还底子不知道它的鸿沟在哪里。咱们现在只知道关于某些特定类型的肿瘤，某些特定类型的免疫治疗办法现已能够治好20~30%的癌症。这现已是很了不得的跨过了，终究从前这个数字是0。当然咱们离100%还差的很远，所以应战依然巨大。这个应战首要是办法学上的，（由于办法的有效性）取决于癌症的品种，以及免疫系统与癌症成长的抗衡。其实咱们还并不了解为什么免疫治疗作用会这么好，现在它更像一个现象学的研讨，你测验了某种办法，可巧可行，所以就持续沿着这个思路做下去，但却不一定知道详细是怎样成功的，更不知道为什么这20%有了作用而另80%毫无反响。

科：您的试验室最近有企图去处理这方面的问题吗？

巴：在免疫治疗中，怎样靶向肿瘤重生抗原（Neoantigen）是个相当大的应战，咱们最近开发了许多新技能来企图了解这一进程（拜见啃一口就记住你）。其实许多年前我就意识到这是个有意思的问题，咱们也从前从各个视点去企图研讨过。这一次的成功得益于试验室里两名成员独立探究出的新办法，他们各自挑选了不同的视点下手，成果都取得了成功。他们给这个范畴带来了搜索肿瘤重生抗原的新思路。这些成果非常符合我脑海中的设想，不过其实一开端我是没有搞清楚的，我还以为他们做的是其他课题（笑）。比方说阿洛克（Alok Joglekar）原本研讨的是HIV病毒，而贵登（李贵登，现为中国医学科学院，姑苏系统医学研讨所研讨员）原先研讨的是microRNA，但他们都从各自的系统中看到了借其研讨肿瘤重生抗原的时机，所以开端斗胆测验。现已脱离我试验室的迈克尔（Michael Bethune），也是试验室里敞开这个方向的中心人物。

一起，我也开端对转化研讨非常感爱好， 我以为这其间的一个难点便是咱们能否将试验室的思维和办法带到临床研讨中去。

科：近年在临床范畴取得巨大打破的另一个方向是基因治疗，作为这个范畴的先行者之一，您怎样看待它的远景？

巴：基因治疗这个范畴刚刚起步，我以为咱们正处在一个绝好的时期。基因治疗的有些运用非常直观，比方假如一个小孩患有某种单基因疾病并因而带有有缺点的蛋白质，经过输入新的基因就能处理问题。咱们其实早在50年代就现已了解了其间一切的原理，只能那个时分技能还不老练。但现在咱们做到了，而且行之有效。另一方面，基因治疗还能够有愈加杂乱、精密的运用，这些新的或许性相同非常振奋人心。许多时分，这些新技能假如不去真的试验，是不会知道它终究能否行得通的。我期望咱们能在学术系统下来测验这些或许性，而不是立马转向临床研讨，被投资者的压力捆绑。在试验阶段完毕之后，才是时分把技能转移到商业上来。

科：提到这一点，在您的作业生计中，咱们了解到，您的许多研讨成果都现已成功进行了商业化并面向了临床？

巴：是的，从基础研讨到临床转化进程中每一步的权衡帷幄都很让我入神。尽管我立刻就会关掉我的试验室，但我会持续参加一些公司的创建和运营，测验商业化新的技能。和我同事了10年，现在任职于加州大学洛杉矶分校（UCLA）的杨（Lily Yang）, 发明晰一种很精妙的技能，能够把T细胞受体或许CAR结构轻松送入细胞，而不再需求为每位患者定制，这项技能使基因治疗变成了货架式的服务。这是很大的前进，我也在协助她创建公司，进一步让这项技能惠及更多人。

科：您以为在办理公司的进程中最大的应战是什么？

巴：最大的难点在于了解什么时分一个技能满意老练到能够敞开临床研讨。我见过许多开端得太早的事例，成果往往破坏了科学研讨应有的脚步和节奏。在一项技能还未老练的时分就拿到资本市场，投资方的压力很或许会导致研制被带到过错的方向上，反而浪费时刻和精力。这确实是一个很难的决议计划。

别的，资金办理和招聘，或许是运营相关的严重决议计划，这些东西都是相得益彰、环环相扣的。我现在是好几家公司的董事，在这种场合你能看到运营一个成功公司需求方方面面的条件——并不是一切我参加的公司最终都成功了。（笑）

科：您以为办理公司和试验室最大的差异在哪里？

巴：我常常对人说，我对公司运营的了解是每个公司都是不同的，树立公司没有一个固定的模板。部分原因在于人：组成每个公司的人都是不同的，不同的人就会有不同的价值观、不同的需求，不同的看待问题的视点，不同的作业办法。那么你创建公司的时分就要贴合使用这些不同的特质。所以一个公司的成员和他们的协作办法决议了公司的不同。在试验室呢，每个人的最终目标都类似，都有相对固定和长时间的课题，相对来说更安稳一些。但这个因人而异的道理是相同的。

5 37岁就拿诺贝尔奖是什么感觉？

科：大部分人都是在作业生计的晚期拿到诺贝尔奖的，但您在37岁时的时分就取得了这项荣誉，现在回头看，您觉得这么早拿到诺奖对您的人生有什么影响？您会更乐意迟一些拿到诺奖吗？

巴：不论怎样说，我拿到诺奖的时分都是很快乐的。它必定使得我对我之后的人生规划做出了一些调整。确实，一般你不会想到我其时那个年岁的人能拿到诺奖。但它能够说成为了我的一块敲门砖，为我发明了许多时机，特别是一些行政的职位。它也带给了我许多的自在——由于或对或错，人们总是信任一个诺奖是无所不能的。（笑）

巴尔的摩教授在1975年因“发现肿瘤病毒和细胞的遗传物质之间的相互作用”取得诺贝尔生理学及医学奖，获奖时年仅37岁 | 图片来历：Caltech Archives

科：另一个信任许多人都会谈及的问题是，您的学术生计中有不止一项成便是诺奖级其他，而您是由于对逆转录的发现拿到了诺奖。假如让您自己来挑选，您会觉得哪一项作业最值得一份诺奖？

巴：这个挺难答复的。（笑）你们知道逆转录的发现带来了许多的“衍生品”。它自身仅仅发现了一个简简单单的酶罢了，咱们其时仅仅单纯从病毒自身的视点去研讨这个问题，但它却协助咱们知道到了癌症是一种遗传疾病、让咱们知道到HIV病毒是艾滋病的首恶、告知咱们50%的基因组来自于逆转录——而那是进化的中心力气，等等。所以这一发现在接下来的十几年中形成的巨大的影响，在其时是无法幻想的。所以从这个视点说，也承诺奖委员会当年的挑选是正确的？

巴尔的摩是飞钓（fly fishing）的疯狂爱好者 | 图片来历：http://。