用于癌症的免疫疗法，可以消灭HIV吗？

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目前，针对艾滋病的药物可以很好地控制病情，但并非对每位患者都有效，而且很可能还会带来副作用。这也就是为什么一小部分被称为“精英控制者”的患者长期以来吸引研究人员的原因，因为他们的免疫系统能在没有药物的情况下抑制HIV病毒长达数十年。

现在，一个受小鼠实验成功启发的研究团队希望为艾滋病患者提供专门针对HIV病毒的免疫细胞，从而在临床中创造出“精英控制者”。

这种免疫策略存在风险，但它建立在日益流行基于T细胞的癌症疗法.这些T细胞被设计成具有嵌合抗原受体(CAR)的表面蛋白，CAR能识别肿瘤细胞表面的标志物，并消灭癌症。这种CAR-T细胞在修改之后也可以被用来识别并消灭被HIV感染的细胞。早在CAR-T细胞证明其抗癌价值之前，这种方法就已经在HIV感染者中进行了测试，但可惜它失败了。加州大学旧金山分校的HIV/AIDS 临床医生Steven Deeks说：“研究人员想要将癌症治疗的成果再次应用到HIV治疗上，实现研究的闭环。” Deeks在上世纪90年代后期首次测试了CAR-T细胞治疗HIV的方法。

8月7日发表在《Science Translational Medicine》上的这项新研究，由美国匹兹堡大学、生物技术公司Lentigen和阿尔伯特·爱因斯坦医学院合作完成。他们使用了一种比Deeks的还要复杂得多的CAR-T细胞方法。干细胞生物学家Hans-Peter Kiem在西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心测试了白血病和淋巴瘤患者的CAR T细胞。他说：“研究结果很不错，而且似乎比过去尝试的更加有效。”

在这项新研究中，研究人员设计了T细胞，其中包括编码两种CAR的基因，每种CAR都靶向HIV表面蛋白质的不同区域。在试管研究中，这种“双CAR-T细胞”成功消灭了感染多种HIV变种的白细胞。

研究团队还几乎同时向具有人源化免疫系统的小鼠脾脏注射了CAR-T细胞和HIV感染的人类细胞(啮齿类动物通常不会感染HIV病毒）。当研究人员在一周后将小鼠脾脏提取出来后，6只小鼠中有5只没有检测到HIV病毒的DNA，而且它们的平均病毒水平下降了97.5%。

在随后的小鼠实验中，研究团测试了CAR-T细胞的其他几种变体，以找到最佳组合。他们希望，这些CAR-T细胞可以将更多的患者变成“精英控制者”。随着时间推移，这些患者很可能被治愈。

图片来源：《Science Translational Medicine》

研究联合通讯作者、阿尔伯特·爱因斯坦医学院的免疫病毒学家Harris Goldstein说：“双CAR-T细胞有望克服阻碍过去研究取得成功的问题，即病毒可以轻易改变其表面蛋白的某些区域，并躲避杀手T细胞的识别。通过同时与这种蛋白质上的多个区域结合，双受体法使HIV病毒更加难以在结合物周围发生突变。

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除了将CAR基因植入具有表面蛋白CD8的杀手T细胞之外，研究人员还修饰了CD4 T细胞。调节免疫反应的CD4细胞是HIV最喜欢攻击的目标，它们的破坏是艾滋病的标志。研究人员发现，携带CAR的CD4细胞对HIV具有高度抗性，这可能是因为CAR-T结合物破坏了复杂的感染过程。在感染过程中，HIV病毒首先与CD4受体结合，然后再与其他受体结合。

然而，在小鼠和试管实验中有效的方法并不一定对人体有效，而且CAR-T细胞疗法可能存在风险。Kiem说：“我不确定这是否适用于没有恶性肿瘤的患者。”这种方法需要毒性化疗来杀死患者的一些天然T细胞，为新的T细胞移植创造“空间”。更重要的是，在一些癌症患者中，CAR-T细胞对免疫系统有很强的增强作用，以至于使器官遭受破坏。

Deeks希望明年对HIV感染者的新的CAR-T细胞进行一项小型研究，使用预先最小的化疗方案。该研究将招募使用抗逆转录病毒药物控制病情的患者，他们被要求停止服药，研究人员将观察注入其体内的CAR-T细胞是否可以抑制HIV。Deeks说：“CAR-T细胞在癌症治疗中取得了巨大进步，所以我们有理由将其应用于HIV治疗。”

他承认，与几乎没有其他选择的癌症患者相比，对于那些用抗逆转录药物将病情控制很好的患者来说，CAR-T细胞疗法的风险不太容易被接受。但这种疗法的积极作用在于，如果它有效，那么患者就可以不必长期服用抗逆转录药物；如果药物治疗失败，那么患者可以再重新服用抗逆转录药物。Deeks相信，如果未来的研究取得了可喜的成果并为HIV感染者带来帮助，那么人们是愿意尝试这种疗法的。

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